NSUN2通过m5C修饰调控丝氨酸代谢促进急性髓系白血病进展的机制研究

本研究揭示了RNA甲基转移酶NSUN2在急性髓系白血病(AML)中的关键作用：通过m5C修饰稳定PHGDH/SHMT2 mRNA表达，调控丝氨酸代谢通路，促进AML细胞增殖并抑制凋亡。临床数据分析显示NSUN2高表达与AML患者不良预后显著相关，动物实验证实靶向NSUN2/m5C轴可显著减轻肿瘤负荷。该研究为AML治疗提供了新的表观遗传学靶点和治疗策略。

　　

NSUN2在AML中的异常表达与临床意义

研究发现NOP2/Sun结构域家族成员2(NSUN2)作为5-甲基胞嘧啶(m⁵C)RNA甲基转移酶在AML患者中显著上调，且与不良预后密切相关。单细胞RNA测序分析显示NSUN2在AML相关细胞亚群(如白血病干细胞样细胞)中异常高表达。临床样本检测证实AML患者骨髓单个核细胞中m⁵C修饰水平显著升高，CD34⁺细胞中NSUN2蛋白表达高于CD34^-细胞，提示其可能在白血病干细胞自我更新中发挥重要作用。

NSUN2对AML细胞恶性表型的调控作用

通过基因敲低实验证实，抑制NSUN2可显著抑制AML细胞增殖、集落形成并诱导凋亡，同时导致细胞周期阻滞。值得注意的是，NSUN2的酶活性缺失突变体无法挽救上述表型，表明其功能依赖于m⁵C甲基转移酶活性。动物实验进一步显示，NSUN2敲低可延长AML小鼠生存期、减轻肿瘤负荷并改善肝脾肿大，而过表达则产生相反效果。在原发性MLL-AF9小鼠AML模型中，Nsun2缺失同样显著降低了白血病干细胞频率。

NSUN2-m⁵C-PHGDH/SHMT2分子机制的阐明

整合m⁵C-MeRIP-seq和RNA-seq分析发现，NSUN2通过m⁵C修饰稳定磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)和丝氨酸羟甲基转移酶2(SHMT2)mRNA的表达。这些修饰主要富集在编码区和终止密码子附近，具有典型的CUUCUUC motif特征。机制上，NSUN2介导的m⁵C修饰促进了YBX1对PHGDH/SHMT2 mRNA的结合，从而增强其稳定性。RNA-BisSeq精确鉴定出了PHGDH和SHMT2 mRNA上的m⁵C修饰位点。

代谢重编程与治疗意义

NSUN2-PHGDH/SHMT2轴通过调控丝氨酸代谢影响AML细胞代谢状态。代谢组学分析显示NSUN2抑制导致丝氨酸、甘氨酸等代谢物水平下降，同时伴随NADPH/GSH减少和活性氧(ROS)积累。临床数据分析证实PHGDH和SHMT2在AML中普遍高表达且与不良预后相关。重要的是，外源添加丝氨酸可部分逆转NSUN2敲低对AML细胞生长的抑制，验证了靶向该代谢通路的治疗潜力。

研究局限与展望

虽然本研究明确了NSUN2-m⁵C-PHGDH/SHMT2轴在AML中的重要作用，但仍存在一些局限：首先，除m⁵C/YBX1外可能还存在其他调控因子；其次，研究主要聚焦AML，在其他血液肿瘤中的普适性有待验证；最后，NSUN2抑制剂的长期疗效和安全性需要进一步评估。这些发现为开发靶向RNA表观遗传修饰的AML治疗策略提供了新思路。