Compass框架：单细胞多组学数据驱动的跨组织基因调控比较分析新范式

这篇研究重磅推出Compass框架，通过整合ENCODE和GEO中280万单细胞多组学数据（scRNA-seq+ATAC-seq），构建了首个跨物种（人/鼠）、跨组织（64种）的基因调控比较分析平台。其创新性体现在：1）建立标准化数据库CompassDB（含1184万对CRE-gene关联）；2）开发R包CompassR实现组织特异性顺式调控元件（CRE）和转录因子（TF）的可视化挖掘；3）成功解析Myh6、HEY2等基因的器官特异性调控机制，为揭示基因表达异质性提供新工具。

　　

Motivation
单细胞多组学测序技术革命性地实现了同一细胞内基因表达（scRNA-seq）和染色质可及性（ATAC-seq）的同步检测，为解析顺式调控元件（CRE）与靶基因的关联提供了单细胞分辨率的研究手段。然而现有研究多局限于单一组织类型，难以揭示基因调控模式的组织特异性差异。针对这一瓶颈，Compass应运而生——通过系统收集435个公开数据集（覆盖41种人体组织和23种小鼠组织），构建了首个跨组织、标准化的单细胞多组学资源库。

Highlights
该研究的突破性进展体现在三大核心功能：

1. 数据资源层面：CompassDB整合了2,818,959个高质量单细胞数据，包含2,165,041个染色质开放区域和11,846,190对CRE-gene关联。分析显示61%的调控关系仅存在于单一组织，凸显跨组织比较的必要性。
2. 分析方法层面：开发的开源R包CompassR支持多组织CRE-gene关联的可视化对比，并能识别组织特异性转录因子（如心脏中调控Myh6的Nkx2-5、Tbx家族）。
3. 应用价值层面：平台已成功应用于心脏发育（心肌细胞亚群HEY2基因的心室特异性调控）、细胞衰老（基质细胞CCL2基因的表观调控）等关键生物学问题的解析。

Results
技术实现上，Compass采用双模块架构：

• 数据库模块：通过统一处理流程（Cell Ranger ARC+Seurat+Signac）对原始FASTQ数据进行标准化分析，包括基因定量、peak calling（使用LSI降维）、细胞聚类（WNN算法）和基于DISCO数据库的自动注释。质量控制显示不同组织的伪bulk数据能清晰分离，验证了流程可靠性。
• 分析模块：典型案例分析揭示：在心肌细胞中，Myh6基因的启动子远端存在心脏特异性CRE簇，其富集的Gata4、Srf等转录因子与已知心脏发育调控网络高度吻合；而HEY2基因在心室心肌细胞中特有的增强子活性与TBX5因子的结合密切相关。

Discussion
该研究的创新价值在于：

1. 首次系统揭示CRE-gene关联的高度组织特异性（95%的关联存在于≤5种组织）；
2. 提供在线平台（compass-db.com）支持交互式查询，用户可快速获取特定基因（如衰老相关CCL2）在所有组织中的调控元件及候选TF（如BRD4、RELA）；
3. 开源工具CompassR支持用户导入自有数据进行比较分析。
   当前局限在于数据覆盖度（未包含所有组织类型）和批次效应校正需求，未来将通过持续更新数据库和整合功能实验验证来完善平台。

Resource availability
所有数据和分析工具均已公开：

• 数据库门户：http://compass-db.com
• R软件包：https://github.com/changxinw/CompassR
• 标准化流程代码：Zenodo DOI 10.5281/zenodo.15170152
  研究团队由杜克大学Zhicheng Ji教授领衔，获NIH U54AG075936、R35GM154865等项目资助。