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在妊娠相关疾病研究中，研究人员针对妊娠期内源性逆转录病毒包膜蛋白功能异常问题，开展 GBP5 对胎盘滋养层融合影响的研究。结果发现 GBP5 抑制 Syncytin-1 激活，而 Syncytin-2 对其有抗性。这为妊娠疾病发病机制研究提供新视角。
在生命的奇妙旅程中，怀孕本是新生命孕育的美好过程，可有些时候却状况百出。像子痫前期（PE）、胎儿生长受限（FGR）这些妊娠并发症，一直是困扰医学界的难题。它们不仅影响着准妈妈和宝宝的健康，背后的发病机制还如同神秘的谜题，让科研人员们绞尽脑汁。
原来，在胎盘发育的关键过程中，内源性逆转录病毒（ERVs）起着重要作用。其中，Syncytin-1 和 Syncytin-2 这两种包膜糖蛋白，由 ERVs 编码，就像建筑工人一样，负责将细胞滋养层细胞融合成合体滋养层细胞，构建起胎盘这个 “生命的摇篮”，为胎儿提供营养和保护。然而，当机体的免疫反应出现异常时，一些原本用于抵御病毒的抗病毒蛋白，就可能像迷失方向的士兵，误把这些对胎盘发育至关重要的蛋白当作敌人，发起攻击，进而影响胎盘的正常发育，引发各种妊娠并发症。
为了揭开这背后的秘密，探索妊娠并发症的发病机制，研究人员开展了深入研究。他们发现，GBP5（鸟苷酸结合蛋白 5）这个在免疫反应中常见的蛋白，在妊娠过程中似乎扮演着一个特殊的角色。相关研究发表在《SCIENCE ADVANCES》上。
研究人员在这项研究中，运用了多种关键技术方法。通过对公开的胎盘样本转录组数据进行分析，对比健康样本和患病样本，探究基因表达的差异。采用细胞融合实验，利用 split - GFP 系统，观察在抗病毒蛋白存在或缺失的情况下，Syncytin 介导的细胞融合情况。还进行了蛋白质免疫印迹（Western blot）实验，分析 Syncytin 的切割和成熟情况；运用 7 - 氨基 - 4 - 甲基香豆素（AMC）报告分析，检测蛋白酶的活性。
抑制 Syncytin 介导的细胞融合的抗病毒蛋白
研究人员利用 split - GFP 系统，将表达不同部分 GFP 的细胞共培养。当细胞在 Syncytin 的作用下融合时，GFP 就能互补发光。实验发现，SERINC5、MARCH8、90K、GBP5 和 GBP2 等抗病毒蛋白都能抑制 Syncytin - 1 和 Syncytin - 2 介导的膜融合。其中，GBP5 和 GBP2 对 Syncytin - 1 的抑制作用较为明显，而 Syncytin - 2 对部分抗病毒蛋白的敏感性相对较低。
妊娠并发症与 GBP5 表达增加的关联
通过分析公开的转录组数据，研究人员发现，在 FGR 和 PE 患者的胎盘样本中，GBP5 基因的表达明显升高。在体外实验中，抗癫痫药物丙戊酸（valproate）能诱导胎盘 BeWo 细胞中 GBP5 蛋白水平上升，同时抑制细胞融合。IFN - γ（干扰素 - γ）作为一种能强烈诱导 GBP5 表达的细胞因子，也会显著减少 BeWo 细胞的融合。进一步实验表明，过表达 GBP5 会抑制 BeWo 细胞融合，而敲除 GBP5 则会促进融合。
GBP5 对 Syncytin - 1 和 Syncytin - 2 切割的不同影响
研究发现，GBP5 和 GBP2 能够抑制 Syncytin - 1 的蛋白水解切割，使其难以成熟，影响其融合活性。但令人意外的是，Syncytin - 2 在 GBP5 存在的情况下仍能有效切割。在细胞融合实验和病毒感染实验中，GBP5 对 Syncytin - 1 介导的融合和感染抑制作用显著，而对 Syncytin - 2 的抑制作用较弱，这表明 GBP5 抑制 Syncytin - 2 介导的融合可能通过其他机制，与切割无关。
Syncytin - 2 能被 PCSK7 有效切割
研究人员推测 Syncytin - 2 可能存在其他激活蛋白酶，于是对几种前蛋白转化酶（PCs）进行研究。通过 AMC 报告分析，发现 PCSK7 能够有效切割 Syncytin - 2，而对 Syncytin - 1 的切割作用较弱。这表明 PCSK7 可能在 Syncytin - 2 的激活过程中发挥重要作用。
Syncytin - 2 被 PCSK7 切割的决定因素
通过对 Syncytin - 1 和 Syncytin - 2 切割位点的氨基酸序列进行比较和突变分析，研究人员发现，Syncytin - 2 在 P6 位置的亮氨酸残基是 PCSK7 识别和切割的关键决定因素。当这个位置的亮氨酸突变为赖氨酸时，PCSK7 对 Syncytin - 2 的切割效率明显降低，而 furin（弗林蛋白酶）的切割效率则有所增加。
PCSK7 对 GBP2/5 介导的限制具有抗性
研究人员通过共免疫沉淀实验和 AMC 报告分析发现，虽然 GBP2 和 GBP5 能与 PCSK7 结合，但并不影响 PCSK7 的切割活性。而 furin 的活性则会被 GBP2/5 抑制。这就解释了为什么 Syncytin - 2 的切割不受 GBP5 影响，因为它可以由对 GBP5 不敏感的 PCSK7 激活。
综合上述研究结果，GBP5 通过抑制 furin 的活性，阻碍了 Syncytin - 1 的成熟和融合活性，而 Syncytin - 2 由于可以被 PCSK7 有效切割激活，对 GBP5 的抑制作用具有一定抗性。这一发现为理解妊娠并发症的发病机制提供了新的视角，揭示了 GBP5 表达增加与 PE、FGR 和胎儿丙戊酸综合征之间的潜在联系。不过，目前研究还存在一些局限性，比如缺乏合适的动物模型来验证 GBP5 表达与妊娠并发症之间的直接病理联系。但无论如何，这项研究为后续深入研究妊娠疾病的防治策略提供了重要的理论基础，有望为改善妊娠结局带来新的希望。
