癌蛋白SET通过调控SHMT2酶活性促进丝氨酸来源的一碳代谢驱动肿瘤发生

为解决肿瘤代谢重编程机制不明的问题，研究人员揭示了癌蛋白SET通过结合线粒体丝氨酸羟甲基转移酶2(SHMT2)并增强其活性，促进丝氨酸衍生的一碳代谢通量，进而驱动肿瘤生长的分子机制。研究发现SHMT1/2双重抑制可显著抑制SET诱导的肿瘤生长，临床数据证实SET与SHMT2共高表达预示肺癌患者不良预后。该研究为靶向一碳代谢的癌症治疗提供了新策略。

　　

恶性肿瘤细胞通过重编程一碳代谢（one-carbon metabolism）来满足其快速增殖的生物合成需求和抗氧化防御。这项研究首次发现，被称为"分子刽子手"的癌蛋白SE translocation（SET）竟与线粒体丝氨酸羟甲基转移酶2（serine hydroxymethyltransferase 2, SHMT2）形成物理相互作用，像"代谢加速器"般显著提升SHMT2的酶活性。当SET缺失时，丝氨酸来源的一碳代谢流会像"断油"的引擎般急剧衰减；而重新引入SET则能重启这个代谢引擎。

有趣的是，虽然SHMT2对SET介导的代谢重编程至关重要，但单独敲除SHMT2时，其胞质同工酶SHMT1会像"备胎"一样进行功能代偿。只有同时靶向SHMT1/2的双重抑制剂，才能像"精准刹车"般有效遏制SET驱动的肿瘤生长。在Kras/Lkb1突变肺癌小鼠模型中，SET缺失不仅使肿瘤发生率"断崖式"下降，还显著降低了瘤内SHMT2的酶活性。临床数据分析显示，SET和SHMT2这对"代谢搭档"在肺癌组织中频繁共表达，且与患者生存期缩短显著相关。

这项研究像"拼图大师"般将癌蛋白信号传导与代谢调控联系起来，揭示了SET-SHMT2轴通过重编程一碳代谢促进肿瘤发生的新机制，为开发靶向肿瘤代谢的"精准医疗"策略提供了重要理论依据。