脑缺血模型中,扩散去极化(SD)如何耗尽神经元 ATP:潜在治疗新靶点揭秘

【字体: 时间:2025年05月09日 来源:Proceedings of the National Academy of Sciences 9.4

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  扩散去极化(SD)在多种脑部疾病中出现,其能量供需失衡与脑损伤相关,但神经元 ATP 相关测量缺失。研究人员利用双光子成像技术研究 SD 期间神经元 ATP 稳态。发现 SD 会使 ATP 下降,缺血条件下更严重,及时补充氧和葡萄糖 ATP 消耗可逆。该成果支持针对 SD 的脑缺血治疗策略。

  扩散去极化(Spreading depolarizations,SD)在许多脑部疾病中都会发生,有研究认为它会通过能量供需失衡导致脑损伤。然而,此前尚未有研究直接测量出三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)生成和消耗之间的不平衡,尤其是在单个神经元层面。在本研究中发现,即使存在葡萄糖和氧气,SD 仍会导致神经元细胞内 ATP 短暂下降。当氧气和葡萄糖供应中断时,ATP 会逐渐下降,直至 SD 导致神经元 ATP 耗尽。若不重新供应氧气和葡萄糖,这一过程将是不可逆的。所以,针对 SD 的治疗方法或许能在脑部疾病中维持神经元 ATP 水平,或延缓其流失。
扩散去极化(SD)已在多种脑部疾病中被发现。SD 会增加大脑的能量需求,同时也会提高耗氧量,这意味着通过氧化磷酸化合成的 ATP 有所增加。因此,在氧气和葡萄糖供应减少的情况下,SD 被认为危害极大。不过,此前尚未测量过神经元细胞内 ATP([ATP]i),而这一指标能反映 SD 期间 ATP 合成与消耗的平衡情况。

本研究利用双光子成像技术,对成年小鼠急性脑切片中神经元的 ATP 稳态展开研究。这些小鼠的神经元中表达 ATP 传感器 ATeam1.03YEMK。通过施加氯化钾或进行氧糖剥夺(oxygen and glucose deprivation,OGD)来诱导 SD,并通过记录局部场电位、细胞外钾离子以及固有光学信号来检测 SD。研究发现,在有氧气和葡萄糖的情况下,SD 发生时神经元 ATP 传感器信号会大幅但短暂下降,这意味着 ATP 含量下降。在 SD 发生前,OGD 只会使 ATP 信号轻微降低,但在 SD 期间,ATP 信号会大幅且不可逆地下降。随后研究还发现,如果在检测到 SD 后迅速重新供应氧气和葡萄糖,大多数细胞中的 ATP 消耗基本是可逆的。研究结果表明,SD 发生时 ATP 消耗大幅超过生成。在模拟血液供应减少的情况下,这会导致 [ATP]i失衡。所以,该研究结果为脑缺血后针对 SD 的治疗策略提供了支持。

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