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多数细胞内不需要的蛋白质依靠泛素（ubiquitin）标记被蛋白酶体（proteasome）降解，但有些蛋白质可在 Midnolin（MIDN）帮助下不依赖泛素进行降解。研究人员通过冷冻电镜（cryo-EM）解析 MIDN - 蛋白酶体复合物结构，发现其作用机制，为抑制 MIDN 功能的疗法设计提供结构基础。
蛋白酶体（proteasome）是一种蛋白质复合物，它通过将底物切割成较小的肽段来降解蛋白质。大多数细胞内不需要的蛋白质会被蛋白质泛素（ubiquitin）的多聚体标记，进而被蛋白酶体介导降解，泛素会与蛋白酶体上的泛素受体结合。然而，有些蛋白质在 Midnolin（MIDN）—— 一种存在于淋巴细胞等细胞中的蛋白酶体组分的帮助下，不依赖泛素就能被靶向运输至蛋白酶体进行降解。
通过冷冻电镜（cryo-EM）技术测定 MIDN - 蛋白酶体复合物的原子结构，研究人员发现了 MIDN 实现底物不依赖泛素降解的机制。由于 MIDN 的突变能抑制小鼠体内癌基因驱动的 B 细胞恶性肿瘤发展，该研究成果为设计通过阻断 MIDN 与蛋白酶体相互作用来抑制其功能的治疗方法提供了结构基础。
蛋白质 Midnolin（MIDN）可增强淋巴细胞中蛋白酶体的活性，显著促进 B 淋巴细胞恶性肿瘤细胞的存活和增殖。MIDN 既能与蛋白酶体结合，也能与底物结合，但它与蛋白酶体的相互作用模式尚不明确，并且 MIDN 以不依赖泛素的方式促进底物降解的机制也未完全明晰。
在此，研究人员展示了结合底物且与 MIDN 结合的人源蛋白酶体处于两种构象状态下的冷冻电镜（cryo-EM）结构。MIDN 利用其类泛素结构域与去泛素化酶 RPN11（PSMD14）结合，诱导蛋白酶体形成与泛素化底物诱导的相似构象。同时，MIDN 通过其 C 末端 α 螺旋与 RPN1（PSMD2）结合，将携带底物的 Catch 结构域定位在蛋白酶体 ATP 酶通道上方，底物在降解前会通过该通道进行转运。研究结果表明，MIDN 的类泛素结构域和 C 末端 α 螺旋必须同时与蛋白酶体结合，才能刺激蛋白酶体的活性。
