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本文研究多基因风险评分（PRS）结合临床因素的乳腺癌（BC）综合风险评分（CRS）对患者管理的影响。分析大量数据发现，CRS 或 Tyrer-Cuzick（TC）模型预测终生风险≥20% 的患者更易接受强化管理，为精准防控 BC 提供依据。
引言
乳腺癌（BC）严重威胁女性健康，其发病风险受多种因素影响。高、中度外显的乳腺癌相关基因的致病性变异可使终生患癌风险高达 87%，但仅约 5%-10% 的乳腺癌病例由单基因变异导致。许多病例可能受单核苷酸多态性（SNPs）的综合影响，已发现数百个与乳腺癌风险相关的 SNPs。这些 SNPs 单独作用时风险增加幅度较小，但共同作用时，其风险与单基因高、中度外显致病性变异相当。
目前临床实践中，乳腺癌筛查和预防措施多依据风险计算器，如 Tyrer-Cuzick（TC）模型。该模型基于年龄、家族史、身高、体重、乳腺密度、激素使用史等因素进行个体化风险评估，已得到临床验证。然而，随着对遗传因素在乳腺癌风险中作用的认识不断深入，多基因风险评分（PRSs）应运而生。PRSs 整合多个 SNPs 的效应，用于评估个体患癌易感性。研究表明，PRSs 与临床因素结合，能更精准地预测个体患乳腺癌的风险。例如，一项对近 90,000 名女性的验证研究显示，149-SNP 的 PRS 与 TC 风险计算器结合（综合风险评分 [CRS]），相比单独使用 TC 风险模型，校准度更好、准确性更高，显著提高了乳腺癌风险预测的准确性。后续对 130,000 多名在测试时未患乳腺癌女性的纵向研究也表明，CRS 比单独使用 TC 模型能更好地预测乳腺癌发病情况。
美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南强调，根据风险水平对患者进行分层，有助于优化筛查间隔和方式。指南建议，终生乳腺癌风险≥20% 的女性，应从 30 岁起每年进行筛查乳腺摄影（SM），从 25 岁起每年进行乳腺磁共振成像（MRI）筛查，并考虑进行遗传咨询（GC），以指导风险评估和管理决策。此外，NCCN 和美国预防服务工作组均推荐，应为高风险患者提供降低风险的药物（化学预防），如他莫昔芬、雷洛昔芬和芳香化酶抑制剂等。但指南不建议考虑预防性乳房切除术，除非患者的风险水平与高外显基因（如 BRCA1 和 BRCA2）的致病性变异相当。
NCCN 推荐使用主要依赖家族史的模型来估计乳腺癌风险，如 BRCAPRO、TC 和 BOADICEA/CanRisk 等。尽管 TC 和 BOADICEA 的最新版本纳入了基于 PRS 的风险估计，但 NCCN 不鼓励在风险评估中常规使用 PRSs，认为其需要更多的验证研究。然而，CRS 已在临床中应用，但其在实际临床实践中的使用情况尚不明确。本研究通过回顾性分析保险索赔数据，探讨临床医生和患者收到经过验证的乳腺癌 CRS 后 360 天内，几种乳腺癌风险监测和管理措施的实际应用情况。
方法
数据集生成
本研究数据集通过将 Myriad Genetics, Inc 的患者数据（包括 RiskScore 结果和测试申请表上收集的患者临床数据）与 Optum Labs Data Warehouse（OLDW）的行政索赔数据集相链接生成。RiskScore 是一种 CRS，它将乳腺癌风险相关的 SNPs 与 TC 中的临床因素相结合，适用于符合 MyRisk 遗传性癌症检测 panel 检测条件的女性。RiskScore 为那些在 MyRisk 检测中未携带乳腺癌风险相关基因（除 CHEK2 外）致病性变异且无个人乳腺癌病史、小叶原位癌、增生、非典型增生或不明乳腺活检结果的女性计算风险得分。在研究的大部分时间里，使用的 RiskScore 版本是将 86 个乳腺癌风险相关的 SNPs 与 TC v7.0.2 相结合；在研究的最后约 6 个月，RiskScore 扩展为包含 149 个乳腺癌风险和遗传血统相关的 SNPs，并与 TC v7.0.2 中的临床风险因素相结合。为进行数据链接，Myriad 和 OLDW 数据集依据《健康保险流通与责任法案》标准进行去识别化处理，并使用 Datavant 进行标记化处理。通过专家判断，尽量降低链接数据导致患者重新识别的风险。由于本研究使用的所有数据均以合规方式进行去识别化处理，因此该研究不符合美国卫生与公众服务部对人体研究的定义（HHS 46.102），无需经过机构审查委员会批准。
研究队列
最终的研究队列依据以下标准从链接数据集中筛选得出：患者在 2017 年 8 月 1 日至 2021 年 11 月 30 日期间收到 RiskScore 结果（识别期）；在索引日期（CRS 结果报告给开单临床医生的日期）前≥360 天和后≥360 天内持续享有医疗和药房福利；索引日期时年龄≥18 岁；测试申请表或医疗索赔中无乳腺癌、乳腺恶性肿瘤或任何转移性癌症病史信息；医疗索赔或药物处方记录中在索引日期前无乳腺癌预防措施（他莫昔芬、雷洛昔芬、芳香化酶抑制剂、绝经前卵巢功能抑制或乳房切除术）；医疗索赔中在索引日期后无乳腺癌诊断记录；无缺失的人口统计学信息。因部分州对遗传数据使用有限制，排除来自阿拉斯加、科罗拉多、佛罗里达、新罕布什尔、纽约、俄克拉荷马、俄勒冈、南达科他、明尼苏达、密歇根或内布拉斯加州的患者。符合条件的患者根据 CRS 和 TC 预测的终生乳腺癌风险分为四个亚组：CRS≥20% 且 TC≥20%（本研究中称为 CRS+ TC+）、CRS≥20% 且 TC <20%（CRS+ TC–）、CRS <20% 且 TC≥20%（CRS– TC+）和 CRS <20% 且 TC <20%（CRS– TC–）。
患者管理评估
在 360 天基线期（索引日期前的时期）和 360 天随访期（索引日期后的时期）评估患者管理措施，包括 SM、乳腺 MRI 和 GC；化学预防和乳房切除术仅在随访期评估，因为基线期有这些措施的患者已被排除。由于部分指南建议 40 岁及以上女性均应进行 SM，本研究仅对 40 岁以下患者进行 SM 评估。数据补充材料中列出了用于指示管理措施的代码和药物（表 S1 和 S2）。
统计分析
使用 McNemar 检验比较每个亚组基线期和随访期的管理措施。使用多变量逻辑回归模型比较各亚组（CRS+ TC+、CRS+ TC–、CRS– TC + 和 CRS– TC–）随访期的管理结果。分别构建模型分析 40 岁以下患者的 SM、乳腺 MRI 和 GC 情况。所有模型均根据 CRS 测试年份（编码为分类变量）、种族（白人 vs 非白人）、绝经阶段（绝经前、围绝经期、绝经后或缺失）和测试类型（MyRisk 全 panel 或乳腺癌风险聚焦子 panel vs 结直肠癌风险聚焦子 panel）进行调整。预测乳腺 MRI 和 GC 的模型还纳入了年龄（<40 岁、40 - 60 岁、>60 岁）和 Quan-Charlson 合并症指数（0 - 2 vs >2）等分类变量。对于预测 40 岁以下患者 SM 的模型，Quan-Charlson 合并症指数分为 0 和 1 + 两类。在事后分析中，使用 Tukey 校正检验所有可能的亚组优势比之间的两两差异，以控制 I 型错误。
结果
在链接数据集中的 158,855 名患者中，8,662 名符合纳入标准。患者平均年龄为 46 岁（标准差 [SD]，12），近 95%（8,216 名）年龄小于 65 岁。在识别期的前 4 年，CRS 仅对欧洲血统的女性进行了验证，因此队列中超过 94%（8,186 名）的患者自我报告为白人。在已知绝经状态的患者中，略多于一半（3,702 名）为绝经前，近 15%（1,295 名）有除乳腺癌外的个人癌症病史，近三分之一（2,857 名）有一级亲属患乳腺癌。
在 8,662 名患者队列中，2,423 名（28.0%）通过 CRS 和 TC 预测的终生乳腺癌风险均≥20%（CRS+ TC+），696 名（8.0%）通过 CRS 预测风险≥20% 但通过 TC 预测风险 < 20%（CRS+ TC–），856 名（9.9%）通过 CRS 预测风险 < 20% 但通过 TC 预测风险≥20%（CRS– TC+），4,687 名（54.1%）通过 CRS 和 TC 预测的终生乳腺癌风险均 < 20%（CRS– TC–）。各亚组中 CRS 预测的乳腺癌终生平均风险分别为 29.9%（SD，7.9%）、24.5%（SD，4.3%）、16.4%（SD，2.6%）和 11.2%（SD，4.4%）。CRS 对 1,552 名（17.9%）患者进行了风险重新分类，在 TC 预测风险≥20% 的 3,279 名患者中，有 856 名（26.1%）被 CRS 预测为终生风险 < 20%；在 TC 预测风险 < 20% 的 5,383 名患者中，有 696 名（12.9%）被 CRS 预测为终生风险≥20%。
CRS 结果后的患者管理
在 40 岁以下患者（n = 2,799）中，基线期 CRS+ TC+、CRS+ TC–、CRS– TC + 和 CRS– TC–亚组接受 SM 的比例分别为 11.89%、7.69%、8.84% 和 4.99%。随访期，CRS+ TC+、CRS+ TC–和 CRS– TC + 亚组接受 SM 的比例显著增加，分别达到 18.54%（P < .001）、16.60%（P = .003）和 14.36%（P = .017），而 CRS– TC–亚组随访期接受 SM 的比例与基线期相比无显著变化（4.37%，P = .46）。随访期，CRS 和 / 或 TC 预测终生风险≥20% 的三个亚组接受 SM（<40 岁）的可能性是 CRS– TC–亚组的 3.8 - 5.2 倍。
基线期，CRS+ TC+、CRS+ TC–、CRS– TC + 和 CRS– TC–亚组接受乳腺 MRI 的比例分别为 3.43%、2.59%、2.34% 和 0.94%。随访期，CRS+ TC+、CRS+ TC–和 CRS– TC + 亚组接受乳腺 MRI 的比例显著增加，分别达到 19.31%、12.64% 和 11.10%（P 均 < .001），CRS– TC–亚组随访期接受乳腺 MRI 的比例与基线期相比无显著变化（1.24%，P = .13）。随访期，CRS 和 / 或 TC 预测终生风险≥20% 的三个亚组接受乳腺 MRI 的可能性是 CRS– TC–亚组的 11.6 - 23.1 倍，且 CRS+ TC + 亚组接受乳腺 MRI 的可能性约为 CRS+ TC–和 CRS– TC + 亚组的两倍。
基线期，CRS+ TC+、CRS+ TC–、CRS– TC + 和 CRS– TC–亚组接受 GC 的比例分别为 4.29%、4.74%、5.96% 和 3.61%。随访期，CRS+ TC + 和 CRS+ TC–亚组接受 GC 的比例显著增加，分别达到 9.82% 和 9.05%（P 均 < .001），CRS– TC + 和 CRS– TC–亚组随访期接受 GC 的比例与基线期相比无显著变化（分别为 7.13%，P = .26；3.46%，P = .66）。随访期，CRS 和 / 或 TC 预测终生风险≥20% 的三个亚组接受 GC 的可能性是 CRS– TC–亚组的 2.0 - 2.9 倍，但两两比较未发现这三个亚组之间存在显著差异。
在整个队列的 8,662 名患者中，随访期有 38 名（0.44%）患者开具了化学预防药物处方，18 名（0.21%）患者接受了预防性和 / 或全乳房切除术，但各亚组样本量过小，无法报告结果。由于基线期有癌症预防措施（包括化学预防处方和乳房切除术）的患者已被排除在分析之外，因此无法比较随访期和基线期化学预防或乳房切除术的发生率。
讨论
PRSs 在临床中的应用时间较短，其对患者护理的指导作用尚不明确。本研究通过索赔数据发现，CRS 或 TC 预测终生乳腺癌风险≥20% 的患者更有可能接受强化管理，而预测终生风险 < 20% 的患者则未明显接受强化管理，这表明临床医生在患者护理中考虑了 CRS 结果。
据了解，本研究是首次报告 CRS 在现实世界、当代大规模临床应用结果的研究。以往研究多关注临床医生的态度和假设性管理，且大多支持 CRS/PRS 预测高风险的患者适合接受强化管理这一观点。例如，一项近期的调查研究显示，超过 90% 的初级保健医生表示会根据高风险 PRS 结果推荐更早或更密集的筛查程序、预防性药物和生活方式改变。在另一项针对英国全科医生的调查中，超过四分之三的医生认为应向 PRS 预测乳腺癌高风险的患者提供更早、更频繁的筛查。本研究结果与这些研究一致，CRS 预测终生风险≥20% 的患者在收到 CRS 结果后的一年内，SM 增加了 1.6 - 2.2 倍，MRI 增加了 4.7 - 5.6 倍。一项新开展的前瞻性研究正在测试，在提供乳腺癌 CRS 前，随机分配患者接受两种预测试教育模式下的类似结果，该研究结果将揭示接受一致、协议驱动管理建议的患者，其筛查是否与 CRS 预测的风险相符。此外，电子病历与基因组学（eMERGE）网络开展了一个项目，将整合 PRS 的风险结果反馈给研究参与者，并制定如何向患者报告易懂结果的指南。
以往研究发现，当 CRS/PRS 结果估计为低风险时，临床医生不太支持延迟或停止筛查。本研究也体现了这种犹豫，CRS– TC + 结果的患者 SM 和 MRI 的增加倍数（分别为 1.6 倍和 4.7 倍）与 CRS+ TC + 结果的患者（分别为 1.6 倍和 5.6 倍）相近，这表明即使 CRS 预测为平均风险，临床医生的行为仍与 TC 预测的高风险结果一致。目前，针对 CRS/PRS 预测低风险的患者进行更晚、更不频繁的乳腺癌筛查正在 WISDOM 试验中研究，但在有充分控制的长期研究提供有力的安全性证据之前，可能不会被广泛接受。
将 PRSs 纳入临床风险预测模型可实现更准确的乳腺癌风险分层。例如，本研究中使用的 CRS 中的 PRS 部分相比单独使用 TC 模型，显著提高了风险预测能力，CRS（PRS 和 TC 模型结合）的预测准确性比单独使用 TC 模型提高了约两倍。一项英国的建模研究估计，对于 40 - 49 岁女性，在 PRS 预测风险最高的 20% 人群中进行年度乳腺摄影，与随机选择的 20% 女性相比，可将癌症特异性死亡率降低 14.7%（随机选择组为 7.9%）。本研究发现，近 13% 的 TC 预测为平均风险（TC–）的个体，CRS 预测为高风险（CRS+）。若没有 CRS 结果，这些高风险个体可能不知道自己适合接受强化筛查。为了证明纳入 CRS/PRS 的风险分层可能带来的更好结果，需要在前瞻性队列中进行更多研究，比较当前推荐的筛查方案与包含 CRS 或 PRS 成分的筛查方案。
指南建议为乳腺癌高风险患者提供降低风险的药物，但患者对这些药物的接受度较低，只有约 16% 的符合条件患者使用，约四分之一的初级保健医生曾开具过此类药物处方。GENRE 研究发现，包含 PRS 的风险分层会影响降低风险药物的使用，但本研究未观察到类似趋势，所有患者中 < 1% 有降低风险药物处方记录，而约 45% 根据 CRS 和 / 或 TC 评分符合用药条件。这种差异可能反映了现实世界实践与对照试验环境的不同，临床医生可能认为药物干预风险较高且有潜在副作用，因此相比 SM 或 MRI，更不愿意推荐药物。
指南不建议考虑预防性乳房切除术，除非风险与高外显基因致病性变异相当
