编辑推荐：
对于 HR 阳性、HER2 低表达转移性乳腺癌患者，一线内分泌治疗（ET）联合 CDK4/6 抑制剂疗效不佳时二线治疗方案尚无定论。研究人员经探索发现，曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）对 HR 阳性、HER2 低表达或超低表达疾病疗效显著，为二线治疗提供新方向。
关键要点：激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）低表达转移性乳腺癌（MBC）患者，在一线接受内分泌治疗（ET）联合细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂治疗效果不佳时，二线治疗方案的选择存在诸多疑问。曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）是治疗 HR 阳性、HER2 低表达或超低表达疾病的高效疗法。在为内分泌治疗耐药的疾病选择最合适的二线治疗方案时，需要考虑疾病负担、内脏器官受累情况、之前是否使用过氟维司群，以及是否存在可靶向的分子改变等因素。
问题：对于 HER2 低表达乳腺癌且一线抗 CDK4/6 联合治疗效果不佳的患者，在二线治疗中是否会考虑使用 T-DXd？
答案：对于 HR 阳性、HER2 阴性或 HER2 低表达的 MBC 患者，最常用的一线全身治疗方案是 ET 联合 CDK4/6 抑制剂。三项关键研究证实，在一线转移性治疗中，芳香化酶抑制剂联合美国食品药品监督管理局批准的 3 种 CDK4/6 抑制剂（帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西利）中的一种，可使无进展生存期（PFS）中位数达到约 24 个月。此外，氟维司群联合 CDK4/6 抑制剂也显示出相似的疗效。总体而言，这些治疗方案耐受性良好，能让患者在治疗期间保持较好的生活质量。然而，当患者从该治疗中获得的益处比预期短，问题就变得棘手起来。
对于 HR 阳性、HER2 阴性或 HER2 低表达的 MBC 患者，如果在初始接受 ET 联合 CDK4/6 抑制剂治疗后出现疾病快速进展（即临床获益 < 12 个月），临床医生必须思考：是继续采用内分泌治疗，还是转向细胞毒性药物治疗对患者更有利？换句话说，疾病是否已从根本上对内分泌治疗耐药？要做出判断，有几个重要因素需要考虑：一是疾病发生部位以及是否存在器官功能障碍（如快速进展的肝转移导致肝功能受损）；二是之前是否接受过选择性雌激素受体下调剂氟维司群治疗；三是是否存在可靶向的分子改变（如激活的 PIK3CA 或 AKT1 突变）。
对于在初始 ET 联合 CDK4/6 抑制剂治疗后疾病快速进展，且因转移出现终末器官功能障碍（如严重肝功能障碍或肺转移）的患者，考虑使用细胞毒性药物治疗，而非进一步选择基于 ET 的方案，是合理的。在这些情况下，实现疾病控制的时间可能很短暂，选择最有可能带来快速临床获益的治疗方案才是明智之举。然而，对于转移病灶负担有限或仅存在骨转移、临床快速恶化风险较低的患者，考虑采用 ET 联合靶向抑制剂作为下一线全身治疗方案也是合理的。此外，之前未使用过氟维司群，和（或）存在可靶向的分子改变，可能会让医生更倾向于选择这种治疗方案。
在考虑基于内分泌的治疗方案时，通常需要依据肿瘤的分子特征。例如，对于 HR 阳性 MBC 且存在激活的 PIK3CA 或 AKT1 改变，或 PTEN 功能缺失的患者，常考虑将 PIK3CA 抑制剂（阿培利司）或 AKT 抑制剂（卡维地塞）与氟维司群联合，作为二线内分泌治疗方案。对于肿瘤存在 ESR1 激活突变的患者，口服选择性雌激素受体下调剂艾拉司群也是一个可考虑的选择。除了可能带来治疗益处外，上述治疗方案还具有一些实际优势：一是主要为口服给药，无需定期静脉注射；二是可避免治疗导致的脱发；三是在合理管理副作用的情况下，耐受性通常较好。
对于在 ET 联合 CDK4/6 抑制剂治疗后疾病快速进展，且更适合采用化疗的患者，近期人们对使用 T-DXd 进行抗体 - 药物偶联物治疗产生了浓厚兴趣，尤其是针对那些 HER2 低表达或超低表达的肿瘤患者。这一兴趣源于 DESTINY - Breast - 06 研究数据，该研究中 866 名曾接受过至少 1 种基于 ET 的治疗但未接受过化疗的参与者，被随机分配接受 T-DXd、化疗或医生选择的治疗方案。结果显示，接受 T-DXd 治疗的患者无进展生存期（PFS）中位数为 13.2 个月，而医生选择治疗组仅为 8.1 个月。这些数据有力地证明了 T-DXd 疗效显著，是内分泌耐药、HER2 低表达或超低表达疾病初始化疗的绝佳选择。
不过，在决策过程中，也必须考虑 T-DXd 潜在的毒性，包括 10% - 12% 的肺炎发生率和频繁出现的恶心症状。在权衡治疗方案时，卡培他滨作为一种口服疗法，耐受性通常较好，且不会导致脱发（与其他化疗药物和 T-DXd 不同，后两者可能导致脱发）。因此，对于那些并非急需化疗的患者，基于毒性特征，卡培他滨往往比 T-DXd 更受青睐。然而，在急需治疗反应的情况下，T-DXd 则更有可能带来益处。
总之，对于原发性 ET 耐药、HER2 低表达（或超低表达）且急需减轻疾病负担的转移性乳腺癌患者，T-DXd 是一种出色的治疗选择。但需要注意的是，目前仍不清楚将 T-DXd 作为转移性疾病的初始化疗药物是否能带来总生存期（OS）获益。遗憾的是，由于 DESTINY - Breast - 06 研究设计中未纳入医生选择化疗后交叉使用 T-DXd 的情况，该研究不太可能解答这一问题。尽管如此，对于高风险患者，将 T-DXd 作为初始细胞毒性疗法还是非常值得深入考虑的。
