孕期母体心血管代谢危险因素与后代血压的紧密关联：关乎下一代健康的关键发现

这篇研究分析了孕期母体心血管代谢危险因素（孕前肥胖、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病 [HDP]）与 2 - 18 岁后代血压的关系。发现这些因素会使后代血压升高，不同组合影响各异，且受后代性别和种族影响。此研究对预防后代心血管疾病意义重大。

　　

一、研究背景

儿童期高血压与日后患高血压及其他心血管疾病的风险增加有关。预防儿童期高血压对改善一生的心血管健康意义重大，但早期高血压的危险因素尚不明确，且越来越多证据表明其与不良宫内环境有关。

孕期母体的健康状况会影响宫内环境，母体心血管代谢危险因素，如孕前肥胖、妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病（HDP），是常见的并发症，可能为胎儿营造不良环境。在美国，这些因素的患病率呈上升趋势。此前研究虽发现这些因素各自与后代血压有关，但对其不同组合及累积影响了解不足，且多数研究集中于儿童晚期或青少年期血压，对幼儿期（<8 岁）血压发展轨迹的研究存在空白。

二、研究方法

1. 研究对象：本队列研究分析了 1994 年 1 月 1 日至 2023 年 3 月 31 日环境影响儿童健康结果（ECHO）项目的数据。该项目涉及美国 69 个出生和儿科队列的 50000 多名儿童和家庭。纳入标准为儿童在 2 - 18 岁至少有 1 次血压测量数据，母亲至少有 1 种心血管代谢危险因素记录；纵向分析则要求儿童有 2 次及以上不同年龄的血压测量数据。
2. 母体心血管代谢危险因素评估：从队列特定来源获取相关信息，包括病历审查、问卷自我报告和研究访视时的身体测量。ECHO 集中数据核心对数据进行审核和统一。孕前肥胖定义为受孕前 12 个月至孕早期（13 孕周）体重（千克）除以身高（米 2）得出的体重指数（BMI）≥30；妊娠期糖尿病指孕期新发糖尿病；HDP 包括妊娠期高血压（孕 20 周后，收缩压 [SBP]≥140 mmHg 或舒张压 [DBP]≥90 mmHg，两次测量间隔至少 4 小时）和子痫前期（高血压伴器官损伤，如蛋白尿）。排除原发性高血压和 1 型或 2 型糖尿病病例，定义存在至少 1 种上述因素为有母体心血管代谢危险因素，并构建 8 种可能的组合类别。
3. 后代血压测量与处理：后代血压在研究访视时测量或从病历中提取，ECHO 集中数据核心根据美国儿科学会指南统一不同年龄、性别和身高的血压百分位数。同一年龄多次测量取平均值，分析幼龄儿童时用最早测量值，纵向分析则用所有年龄测量值。
4. 协变量选择与处理：考虑母体年龄、种族和民族、教育程度、家庭收入、婚姻状况、孕期吸烟状况、产次等为潜在混杂因素。教育和收入数据经集中数据核心统一，缺失协变量用 R 软件中的 mice 包迭代插补。因后代体重可能在母体危险因素与后代血压关联中起中介作用，故不视为混杂因素。
5. 统计分析：用均值和标准差描述 SBP/DBP 等连续变量，用计数和百分比描述母体心血管代谢危险因素及其组合等分类变量。用线性回归分析母体危险因素与后代最年轻年龄血压的关系，包括分析任何危险因素、不同组合及单个危险因素的影响；通过纳入乘积项分析后代性别和种族民族的效应修饰作用，并分层分析。用混合效应模型分析 2 - 18 岁血压纵向变化，包括随机截距和斜率，调整混杂因素，纳入年龄与危险因素的交互项，设定双侧 P < 0.05 为有统计学意义，用 R 4.0.1 软件分析。

三、研究结果

1. 研究对象基本特征：共纳入 12480 对母婴，母亲平均年龄 29.9（6.41）岁，不同种族民族分布为：亚洲人占 7.0%，黑人占 15.5%，西班牙裔占 18.7%，白人占 52.3%，其他占 5.8%。44.4% 的母亲至少有 1 种心血管代谢危险因素，其中孕前肥胖最常见（24.6%），其次是 HDP（13.6%）和妊娠期糖尿病（6.5%）。多数后代（70.6%）首次血压测量在 2 - 5 岁。有危险因素母亲的后代，经性别、年龄和身高调整后的 SBP 和 DBP 百分位数高于无危险因素母亲的后代。
2. 母体危险因素与后代血压关系：调整潜在混杂因素后，母体心血管代谢危险因素与后代血压百分位数差异仍显著。与无危险因素母亲的后代相比，有危险因素母亲的后代 SBP 高 4.88 个百分位点，DBP 高 1.90 个百分位点。HDP 单独或与孕前肥胖、妊娠期糖尿病组合，均与后代更高血压显著相关。妊娠期糖尿病单独与 DBP 无显著关联。虽 3 种危险因素同时存在时与后代血压差异无统计学意义，但仍有升高趋势。
3. 后代性别和种族民族的影响：后代性别影响心血管代谢危险因素与后代 DBP 的关联，女性后代中关联更显著。种族民族也影响母体危险因素与后代血压的关联，不同危险因素在不同种族后代中的影响不同。例如，妊娠期糖尿病和 HDP 与黑人后代 SBP 关联更显著，而孕前肥胖与白人后代 SBP 关联更显著。不同组合下，黑人后代 SBP 百分位数多为最高，部分情况下亚洲后代 DBP 百分位数最高。
4. 血压纵向变化：纵向分析中，纳入研究的母亲和孩子特征与未纳入者有差异。随着儿童成长，虽直接血压测量值升高，但调整后的血压百分位数下降。然而，母亲有心血管代谢危险因素的儿童，SBP 和 DBP 百分位数随时间下降幅度较小，导致年长时血压百分位数高于无危险因素母亲的后代。HDP 单独与后代年龄对血压变化有显著交互作用，多数其他组合交互作用不显著。
5. 敏感性分析：逐一剔除队列进行敏感性分析，以及将队列作为聚类因素纳入随机效应模型，结果均稳健。

四、研究讨论

1. 研究发现的意义：本研究发现 HDP 与妊娠期糖尿病或孕前肥胖同时出现，比单一危险因素对后代血压影响更大。这提示宫内暴露于 HDP 和（或）妊娠期糖尿病可能对后代血压有直接编程效应，改善育龄人群心血管代谢状况对后代心血管健康至关重要。女性后代中 DBP 关联更显著，值得进一步研究。
2. 纵向分析的价值：纵向分析发现母体心血管代谢危险因素会使后代血压随时间变化率增加，表明有这些危险因素母亲的后代不仅年幼时血压高，且随年龄增长差异更明显。
3. 潜在机制探讨：母体心血管代谢危险因素与后代血压关联的机制尚不清楚。孕前肥胖与 HDP 或妊娠期糖尿病组合对后代血压影响更显著，除遗传和生活方式因素外，肥胖可能通过多种途径影响血压，如干扰胎盘 - 胎儿循环、与 HDP 相互作用、增加胰岛素抵抗等。
4. 公共卫生意义：研究结果对公共卫生有重要意义。美国总体心血管健康状况下降，应加强预防肥胖、筛查和治疗妊娠期糖尿病及 HDP 的干预措施。这不仅能保护母亲心血管健康，还能促进下一代健康。对有相关危险因素母亲的幼儿应优先进行血压筛查，必要时进行早期干预。此外，黑人孕妇中母体心血管代谢危险因素患病率较高，研究结果提示心血管疾病的种族差异可能源于早期生活，未来研究应考虑纳入社会健康决定因素。
5. 研究的优势与局限：本研究的优势在于样本量大、人群多样，可研究多种危险因素组合，纵向分析有助于填补研究空白。局限性包括将 HDP 作为整体研究，可能忽略亚型差异；BMI 测量肥胖不够完善；缺乏孕期体重增加、饮食和身体活动信息，可能导致残留偏倚；未调整多重比较，可能增加 I 型错误风险。

五、研究结论

本队列研究表明，孕前肥胖、妊娠期糖尿病和 HDP 单独或多种组合，与后代早期较高血压及 2 - 18 岁血压变化率增加相关。这种关联在女性后代 DBP 和黑人后代 SBP 上表现更显著。实施针对孕妇心血管代谢危险因素的临床筛查和治疗指南，有助于促进下一代更健康的心血管状况。