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本文回顾性研究 6216 名美国退伍军人转移性去势敏感性前列腺癌（mHSPC）治疗情况。发现联合治疗使用增加且与更长生存期相关；高、低肿瘤负荷患者中，雄激素受体通路抑制剂（ARPI）与多西他赛联合治疗总生存期无差异，但 ARPI 无进展生存期更长。
研究背景
前列腺癌全球发病率呈上升趋势，新诊断的转移性去势敏感性前列腺癌（mHSPC）在低收入和中等收入国家尤为常见。传统上，mHSPC 采用雄激素剥夺疗法（ADT）单药治疗。但自 2014 年 CHAARTED（前列腺癌广泛疾病化疗与雄激素消融随机试验）和 2016 年 STAMPEDE（晚期或转移性前列腺癌系统治疗：药物疗效评估）多西他赛研究结果公布后，联合治疗成为合适患者的标准治疗方案。2017 年雄激素受体通路抑制剂（ARPI）醋酸阿比特龙在 mHSPC 治疗中显示出疗效，随后恩杂鲁胺、阿帕他胺等也相继应用于临床。这些联合方案在临床试验和荟萃分析中均改善了患者的总生存期（OS），因此被推荐用于身体状况良好的患者。
尽管 mHSPC 联合治疗应用日益广泛，但在一般临床实践中，联合治疗与单药治疗相比对生存和疾病进展的影响尚未明确。此外，由于缺乏 ARPI 和多西他赛在高肿瘤负荷疾病中的直接比较，最佳治疗方案仍不明确。此前研究虽表明 mHSPC 联合治疗使用增多，但缺乏在真实临床环境中的效果评估。而且，临床试验常排除患有心血管疾病和身体状况差的患者，限制了研究结果的适用性。因此，有必要在更广泛的临床人群中研究 mHSPC 的治疗模式和生存情况。
研究方法
本研究利用美国退伍军人健康管理局（VHA）的信息和计算基础设施，访问企业数据仓库（CDW），确定 2013 年 1 月 1 日至 2022 年 12 月 31 日在退伍军人事务部（VA）癌症登记处诊断为新发（同步）转移性前列腺癌的患者。研究经圣路易斯退伍军人事务医疗中心机构审查委员会批准，遵循赫尔辛基宣言进行，因研究的回顾性特点，获得了知情同意豁免，并按照加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南报告结果。
从符合条件的患者中创建了 3 个队列。新发 mHSPC 队列包括所有在诊断后 3 个月内开始 ADT 初始治疗的患者，联合治疗定义为在 ADT 开始后 120 天内使用多西他赛或 ARPI（阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕他胺或达罗他胺）。现代治疗队列用于比较 2017 - 2022 年期间确诊的 mHSPC 患者的治疗情况，该队列患者需在 ADT 开始后至少存活 4 个月，以避免不朽时间偏倚并减少不符合治疗条件的患者数量。联合治疗与疾病负荷队列由 2015 年 7 月至 2021 年 12 月接受多西他赛联合治疗，或 2017 年 7 月至 2021 年 12 月接受 ARPI 联合治疗的患者组成，疾病负荷根据诊断后 4 个月内的影像学报告，按照 CHAARTED 标准评估。
研究的主要结局是总生存期（OS），从诊断日期至 VHA 死亡确认文件中的死亡日期或 2024 年 7 月审查截止日期。次要终点是临床无进展生存期（PFS），定义为至死亡或去势抵抗的时间，去势抵抗通过包含患者记录自然语言处理和前列腺特异性抗原（PSA）水平变化的算法确定。同时收集患者的种族、合并症指数（如 Romano 和 Quan 改编的 Charlson 合并症指数（CCI）和 Elixhauser 合并症）等协变量信息，用于多变量模型分析。
统计分析方面，使用 χ2检验、t 检验和 Kruskal - Wallis 检验比较患者人口统计学和临床特征。采用 Kaplan - Meier 法和 Cox 比例风险回归模型进行未调整分析，多变量 Cox 比例风险回归模型评估前列腺癌治疗、协变量与 OS 的关系。通过使用时间依赖性变量作为交互项检验比例风险假设，所有模型的 P 均 > 0.05，表明假设成立；且模型不存在共线性，方差膨胀因子值均不大于 2。缺失变量作为一个类别处理，纳入表格表示为 “未知”。采用倾向得分匹配法，以 1:1 的比例、0.01 的卡尺进行匹配，并优先进行精确匹配。数据分析使用 SPSS 29 版和 R 4.4.1 版软件，所有检验均为双侧，P<0.05 视为具有统计学意义。
研究结果
2013 - 2022 年期间，共确定 6216 名在 VHA 接受治疗的新发 mHSPC 男性退伍军人。患者诊断的中位年份为 2018 年，平均年龄 73.9 岁，其中黑人占 26.4%，白人占 66.2% 。患者的中位 CCI 为 2。治疗方式上，3839 名（61.8%）接受 ADT 单药治疗，1719 名（27.7%）接受 ARPI 联合治疗，658 名（10.6%）接受多西他赛联合治疗。ARPI 的使用从 2017 年开始增加，2022 年达到 737 名患者中的 396 名（53.7%），联合治疗在 2020 年成为主要治疗方式，2022 年达到 737 名患者中的 465 名（63.1%）。
在 2017 - 2022 年确诊的 4106 名退伍军人组成的现代治疗队列中，接受 ADT 联合治疗的患者显著更年轻，合并症更少。联合治疗患者的生存期显著长于 ADT 单药治疗患者（40.3 个月 vs 33.0 个月；风险比 [HR]，0.80）。在该队列中，ARPI 联合治疗和多西他赛联合治疗的 OS 无差异（40.4 个月 vs 40.2 个月；HR，1.06）。多变量模型分析显示，联合治疗与更长生存期相关（调整后 HR，0.89）。
在联合治疗与疾病负荷队列中，1540 名接受多西他赛或 ARPI 联合治疗的退伍军人进行了疾病负荷评估。高肿瘤负荷患者的 OS 短于低肿瘤负荷患者（33.3 个月 vs 62.5 个月；HR，0.51），且高肿瘤负荷患者更可能接受多西他赛联合治疗。高肿瘤负荷患者中，肺转移患者和骨转移患者的 OS 无差异，但肝转移患者的生存期明显短于高肿瘤负荷骨转移患者。
在高肿瘤负荷 mHSPC 患者中，ARPI 联合治疗和多西他赛联合治疗的 OS 无差异（32.3 个月 vs 34.7 个月；HR，1.06），但 ARPI 联合治疗的 PFS 更长（18.7 个月 vs 16.0 个月；HR，0.80）。低肿瘤负荷 mHSPC 患者中，两种联合治疗的 OS 也无差异（68.4 个月 vs 55.3 个月；HR，0.81），但 ARPI 联合治疗的 PFS 更长（39.7 个月 vs 24.0 个月；HR，0.57）。
多变量 Cox 比例风险回归模型和倾向得分匹配分析结果显示，在调整年龄、CCI、BMI 和 PSA 等协变量后，高肿瘤负荷疾病中 ARPI 联合治疗和多西他赛联合治疗的 OS 仍无差异，但 ARPI 联合治疗的 PFS 更长。倾向得分匹配队列中，结果类似。
在 6216 名退伍军人的整个队列中，37.7% 的患者发生去势抵抗，62.3% 未发生。初始接受 ADT 单药治疗的患者中，44.1% 后续接受 ARPI 治疗，51.2% 未接受进一步治疗。初始接受多西他赛联合治疗的患者中，75.7% 后续接受 ARPI 治疗；初始接受 ARPI 联合治疗的患者中，13.5% 后续接受多西他赛治疗。总体而言，58.1% 的患者未接受进一步治疗。
研究讨论
本研究表明，mHSPC 联合治疗的使用随时间增加，且与更长生存期相关。尽管 ARPI 联合治疗适用于大多数新发 mHSPC 患者，但多西他赛联合治疗主要在高肿瘤负荷疾病中显示出有效性。在超过 1000 名高肿瘤负荷患者中，两种联合治疗的 OS 无差异，但 ARPI 联合治疗的 PFS 更长。由于缺乏大型随机临床试验比较 ARPI 和多西他赛联合治疗，目前的数据支持 ARPI 联合治疗作为标准治疗，多西他赛联合治疗相比 ARPI 联合治疗的优势证据不足。
虽然三联治疗试验表明在多西他赛基础上加用 ARPI 可改善 OS，但多西他赛在 ARPI 联合治疗中的作用尚不明确，目前推荐用于适合化疗的高肿瘤负荷或新发疾病患者。未来合作组计划开展试验，研究多西他赛在 mHSPC 与 ARPI 联合治疗中的作用。
本研究还发现，虽然两种联合治疗的 OS 无差异，但 PFS 存在差异。接受多西他赛治疗的患者在 1 年后进展为去势抵抗的可能性更高，可能是由于多西他赛 6 个周期后停药，随后发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），而 ARPI 联合治疗的持续治疗可能延迟了去势抵抗的进展。后续治疗模式可能解释了初始多西他赛和 ARPI 联合治疗 OS 无差异的现象，但由于部分患者未发生去势抵抗且未接受进一步治疗，以及本研究患者年龄较大、合并症可能更多，许多患者可能死于心血管疾病等竞争风险，而非直接死于转移性前列腺癌。
研究优势与局限
本研究的优势在于使用了大量具有全国代表性的美国退伍军人样本，且队列局限于在 VHA 接受 ADT 治疗的患者，提高了确定 mHSPC 初始治疗的准确性，拥有全面的数据集，协变量缺失数据率低，能准确确定死亡这一主要结局。同时使用 Cox 比例风险回归模型和倾向得分匹配法，多种方法结果相似，增加了观察性研究的可靠性。
然而，本研究也存在局限性。美国退伍军人是一个特殊的患者群体，接受 VHA 系统提供的全面医疗服务，研究结果可能不适用于非退伍军人前列腺癌患者或医疗服务可及性不同的患者。与其他回顾性研究一样，由于存在未知混杂因素，无法确定前列腺癌治疗与死亡率之间的因果关系，残留混杂因素可能影响治疗选择和研究结果。
研究结论
在这项针对美国退伍军人新发 mHSPC 的大型全国性横断面研究中，联合治疗的使用随时间增加，2022 年达到 63.1%。联合治疗与 ADT 单药治疗相比，显著延长了生存期。在高、低肿瘤负荷疾病中，多西他赛和 ARPI 联合治疗的 OS 无差异，但多西他赛联合治疗的 PFS 较 ARPI 联合治疗更短。未来需要进一步研究多西他赛在三联联合治疗中的作用，以明确化疗在 mHSPC 治疗中的益处。
