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登革热病毒（DENV）严重威胁人类健康，目前缺乏有效治疗手段。这篇综述聚焦宿主激酶在 DENV 感染和发病中的作用，总结相关研究成果，分析激酶功能类别，挖掘潜在靶点，探讨临床应用考量，为开发新疗法提供思路。
引言
登革热病毒（DENV）是一种通过蚊子传播的黄病毒，肆虐于全球热带和亚热带地区。它有 4 种血清型（DENV1 - 4），感染后可能无症状，也可能引发发热性疾病，部分情况下会发展为严重出血性疾病甚至导致死亡。不同血清型产生的抗体反应不同，还会出现抗体依赖增强（ADE）现象，增加疾病严重性。目前，尚无获批的抗登革热病毒药物，且疫苗接种受限，比如 Qdenga? 适用于 6 岁以上人群，Dengvaxia? 适用于 9 岁以上人群，这都是为了规避 ADE 风险。
2019 年，向世界卫生组织报告的 DENV 感染病例超 420 万，而每年还有数亿病例未被监测系统发现。自 20 世纪 90 年代起，人们采取了控制病媒、接种疫苗和住院症状管理等措施，但登革热发病率仍从 2000 年的 50 万例急剧上升，受影响国家数量和死亡人数也在增加。全球变暖和城市化扩大了登革热传播媒介 —— 伊蚊的栖息地，预计未来传播、发病率和健康负担还会进一步加重。
因此，寻找能减少感染和缓解疾病的治疗方法至关重要。近期研究发现宿主激酶在调节 DENV 感染和疾病方面发挥着关键作用，这为开发宿主导向的抗病毒药物带来了希望。本综述通过在 PubMed 数据库中进行关键词检索，总结了相关研究成果，对激酶的作用进行分类，识别潜在激酶靶点，并探讨临床应用问题。
登革热病毒感染周期
当前登革热治疗策略主要是症状管理，开发能干预病毒生命周期的有效疗法迫在眉睫。DENV 以包膜衣壳形式存在，含有单链正链 RNA 基因组，编码 3 种结构蛋白（包膜蛋白等）。其感染宿主细胞的过程复杂，各环节都是潜在的治疗靶点。
登革热病毒感染的宿主需求
宿主因素在 DENV 复制和发病机制中至关重要。病毒借助宿主细胞的附着受体和内吞调节因子进入细胞，利用宿主的翻译和分泌机制进行病毒蛋白合成与基因组复制。同时，感染引发的免疫信号改变会导致炎症和血管通透性增加，进而推动疾病发展。
激酶是登革热宿主导向疗法的候选靶点
通过在 NCBI 数据库检索 “dengue” 或 “flavivirus” 与 “kinase” 相关文献，对筛选出的论文及其参考文献进行深入研究。众多研究表明，激酶在调节登革热感染中发挥作用，且研究成果来自多种实验。
针对登革热的激酶靶向治疗策略
激酶在细胞中并非独立发挥作用，而是形成复杂的相互关联的信号网络。构建磷酸化信号网络，有助于明确哪些信号通路是调节登革热的关键靶点，还能揭示关键激酶调节因子之间的联系，推断中间激酶在感染和发病机制中的作用。
针对登革热激酶候选靶点的临床考量
目前已确定了一些有望阻断 DENV 感染和疾病的激酶靶点，并提出了用于登革热宿主导向治疗（HDT）策略的候选药物。理想的激酶疗法应同时针对调节感染和发病机制的激酶，还要探索其与现有广谱抗病毒药物（如病毒聚合酶抑制剂）的协同作用。
识别登革热治疗更多激酶候选靶点的工具
虽然针对激酶的登革热治疗研究取得了一定进展，但仍有许多激酶在登革热感染或发病机制方面未被研究。全基因组缺失筛选常无法发现激酶调节因子，而其他技术如蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学等，有助于进一步识别调节登革热感染的激酶。
结论
研究宿主激酶在登革热感染和发病机制中的调节作用，为将其作为药物靶点带来了希望。文中强调了部分已在体外和体内实验中展现出抗感染效果的激酶靶点，还有可能预防疾病的靶点，以及尚未经治疗研究但参与调节感染和疾病的激酶。同时，也介绍了一些可用于深入研究激酶调节登革热机制的工具。
