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这篇综述聚焦移植耐受，阐述移植耐受可替代长期免疫抑制。细胞因子在中枢和外周耐受的诱导与维持中起关键作用，影响免疫细胞分化。文中还探讨相关临床前研究及细胞因子释放综合征等问题，对深入理解移植耐受机制意义重大。
引言
在移植领域，长期免疫抑制是预防同种异体移植物排斥的常用手段，但这会增加感染、恶性肿瘤以及肾损伤、糖尿病、高血压、血脂异常等风险。移植耐受则是一种理想的免疫状态，它能让移植受者的免疫系统不对同种异体移植物细胞产生破坏性免疫反应，同时还保留对其他外来细胞和抗原的反应性，有望替代长期免疫抑制。
目前，在非人类灵长类动物和人类中，将供体骨髓移植（DBMT）与实体器官移植相结合，是实现同种异体移植物耐受的唯一可重复方法。骨髓细胞与移植物一同移植，会产生完全嵌合体（供体细胞完全替代受体造血细胞）或混合嵌合体（受体和供体造血细胞共存）。混合嵌合体因移植物抗宿主病（GVHD）风险较低，安全性更高。
造血嵌合体诱导移植耐受的免疫学机制尚未完全明晰，可能涉及中枢 T 细胞删除和外周 T 细胞调节。细胞因子作为免疫细胞分泌的信号分子，在中枢和外周耐受的发展过程中起着关键作用，对同种异体移植物排斥和耐受的调节至关重要。本文将详细探讨细胞因子在移植耐受中的具体作用。
中枢耐受
中枢耐受被认为是造血嵌合体诱导移植耐受的关键机制，尤其是在依赖持续性造血嵌合体发展的方案中。其主要机制是通过胸腺细胞的阴性选择，克隆性删除供体反应性 T 淋巴细胞。虽然之前已有多篇优秀综述深入探讨过中枢耐受的免疫学原理，但细胞因子在这一过程中的具体作用仍值得进一步研究。
外周耐受
在持续性嵌合体受者中，中枢耐受是移植耐受的主要机制。然而，基于短暂嵌合体的方案也能成功诱导耐受，这表明在嵌合体消失后，外周机制对维持耐受也有重要作用。外周耐受涵盖多种调节同种异体移植物免疫反应的机制，包括外周免疫细胞的调节等。
细胞因子与耐受的临床前研究
细胞因子在免疫反应的多个关键步骤中发挥调节作用，影响重要免疫细胞群体的分化轨迹。细胞激活、成熟和分化时的细胞因子环境，决定着细胞的命运，部分细胞因子可诱导细胞分化为耐受性免疫细胞表型。临床前模型实验旨在探究这些机制，例如研究白细胞介素 - 2（IL-2）、白细胞介素 - 10（IL-10）和转化生长因子 -β（TGF-β）等重要耐受性细胞因子的作用。
总结
移植耐受为长期免疫抑制提供了潜在替代方案，但即便基于嵌合体的耐受方案已开始应用于临床，耐受诱导的免疫学机制仍不明确。临床前和机制研究对细胞因子在耐受诱导中的作用进行了探究，包括耐受性细胞群体的发展，以及胸腺和外周供体反应性细胞群体的删除或抑制等方面。
实践要点
- 当前临床相关的移植耐受方案依赖于伴随的骨髓移植，以产生短暂或持续性的多谱系造血嵌合体。
- 深入理解炎症性和耐受性细胞因子的基础免疫学知识，有助于提高移植耐受方案的可靠性和耐受性。
- 嵌合体丧失导致的炎症性细胞因子释放，可能引发基于混合嵌合体的临床试验中观察到的早期急性肾损伤。
研究议程
- 目前，通过外源性 IL-2 富集调节性 T 细胞（Tregs）的方法在耐受方案中尚未成功，因为会同时导致效应 T 细胞扩增。未来需进一步研究工程化解决方案，以实现利用 IL-2 增加 Tregs 数量，同时不扩大炎症性免疫细胞群体。
- 目前基于嵌合体的耐受方法需要使用基因毒性治疗，如全身照射（TBI）或化疗药物，来促进供体细胞植入。未来可探索免疫调节治疗，如单克隆抗体等替代方案。
