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T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）复发 / 难治患者对奈拉滨耐药，严重影响治疗效果。研究人员构建耐奈拉滨细胞模型，用 CMap 数据库筛选化合物。结果发现吉西他滨能抑制耐药细胞增殖等，为 T-ALL 治疗带来新策略。
在儿童和青少年的恶性肿瘤世界里，急性淋巴细胞白血病（ALL）堪称 “头号大敌”，而其中的 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）更是令人头疼。T-ALL 是 ALL 的一种亚型，由 T 细胞祖细胞恶性转化、增殖引发，约占 ALL 病例的 20%。它来势汹汹，不仅发病高峰期横跨儿童、青少年和年轻成人，而且一旦病情发展到复发 / 难治阶段，预后极差。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于复发 / 难治 T-ALL 的主要药物是奈拉滨，可它却遭遇了耐药难题。很多患者对奈拉滨的总体缓解率不高，仅在 30% - 55% 之间波动，这严重阻碍了 T-ALL 的治疗进程，使得寻找新的治疗策略迫在眉睫。
为了打破这一困境，广东药科大学的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们成功构建了两种耐奈拉滨的 T-ALL 细胞模型，借助 Connectivity Map（CMap）数据库，筛选能够扭转耐药相关表达谱的化合物。经过层层筛选，吉西他滨脱颖而出。研究结果表明，吉西他滨在体外实验中能有效抑制耐药 T-ALL 细胞的增殖、诱导细胞凋亡、抑制 DNA 复制；在体内实验中，它还能在 NSG 小鼠模型里有效控制骨髓肿瘤生长，且耐受性良好。这一发现为攻克 T-ALL 耐奈拉滨难题带来了新希望，为复发 / 难治 T-ALL 患者开辟了新的治疗路径，相关研究成果发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是细胞培养技术，从中国科学院细胞库获取人 T-ALL 细胞，在特定培养基中培养并诱导耐奈拉滨细胞系；二是利用 CMap 数据库进行化合物筛选；三是通过 RNA 测序和 qRT-PCR 检测基因表达变化；四是构建 NSG 小鼠模型进行体内实验。
下面具体来看研究结果：
- 耐奈拉滨细胞系的建立与鉴定：研究人员将原始的 CCRF-CEM（CCRF）和 Jurkat 细胞逐步暴露在递增剂量的奈拉滨中，经过 6 个月的间歇诱导，成功建立了 CCRF-NelR 和 Jurkat-NelR 两种耐药细胞系。与亲本细胞相比，耐药细胞系的半数抑制浓度（IC50）显著升高，分别达到 57.1 μM 和 31.0 μM，相对耐药指数（RRI）分别为 52 和 12 ，而细胞倍增时间无明显差异。
- 化合物筛选与验证：借助 CMap 数据库，研究人员筛选出多种潜在的耐药逆转化合物，吉西他滨成为重点研究对象。体外实验显示，吉西他滨能显著抑制耐药 T-ALL 细胞的增殖，诱导细胞凋亡，还能抑制 DNA 复制。RNA 测序揭示了吉西他滨处理后细胞的整体转录组变化，qRT-PCR 进一步验证了这些变化。
- 体内实验评估：在 NSG 小鼠模型中，吉西他滨展现出良好的抗肿瘤效果，能有效控制骨髓肿瘤生长，且小鼠对其耐受性良好，没有出现明显的不良反应。
综合研究结论和讨论部分，这项研究意义非凡。它首次证实吉西他滨对耐奈拉滨的 T-ALL 细胞具有显著的抑制作用，无论是在体外还是体内实验中都表现出色。这不仅为复发 / 难治 T-ALL 的治疗提供了新的药物选择，还为后续深入研究耐药机制和开发更有效的治疗方案奠定了基础。它也凸显了整合大规模药物基因组数据分析在发现耐药癌症有效治疗方法方面的重要价值，有望推动 T-ALL 临床治疗的重大变革，为众多患者带来生的希望。
