S - 氯胺酮：改善小鼠脑卒中后抑郁的新希望

脑卒中后抑郁（PSD）患者治疗手段有限，传统抗抑郁药起效慢、副作用多。研究人员探究 S - 氯胺酮对 PSD 小鼠的作用，发现其能缓解小鼠抑郁样行为，机制涉及减轻神经炎症、修复突触、激活 BDNF 通路，为 PSD 治疗提供新思路。

　　在健康领域，脑卒中后抑郁（Post-stroke Depression，PSD）是困扰众多患者的难题。PSD 是脑卒中常见且使人衰弱的并发症，极大地影响患者恢复和生活质量。其发病机制复杂，涉及生物、心理和社会等多方面因素。脑卒中会引发神经炎症反应，像胶质细胞活化，释放白细胞介素 - 1β（IL-1β）、白细胞介素 - 6（IL-6）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）等促炎细胞因子，损害神经元健康，催生抑郁症状。同时，对神经元存活和突触可塑性至关重要的脑源性神经营养因子（Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF）水平下降，也与脑卒中、抑郁相关，阻碍患者恢复，加重情绪障碍。

目前，PSD 患者的治疗选择有限。选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）虽常用，但起效慢，还有较高的不良反应和禁忌风险。因此，开发快速起效、高度特异性的抗抑郁药迫在眉睫。氯胺酮作为非竞争性 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体拮抗剂，因其快速抗抑郁效果受到关注。其中，S - 氯胺酮在 2019 年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗重度抑郁症（MDD），能在数小时内缓解症状，和传统药物需数周起效形成鲜明对比。不过，氯胺酮能否改善 PSD 尚不明确，其治疗 PSD 的分子和细胞机制更是迷雾重重。

为解开这些谜团，宁波大学的研究人员开展了相关研究。他们建立了 PSD 小鼠模型，通过光血栓形成（Photothrombosis，PT）诱导局灶性缺血性脑卒中，再结合慢性束缚应激（Chronic Restraint Stress，CRS）模拟 PSD 发病过程。研究发现，在 PSD 造模后第一天，给小鼠单次腹腔注射 10mg/kg 的 S - 氯胺酮，能显著缓解其抑郁样行为，且这种改善效果至少能持续 5 天。这一成果意义重大，为 PSD 治疗开辟了新方向，也加深了人们对 PSD 病理机制的理解。该研究成果发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，构建 PSD 小鼠模型，选用雄性 ICR 小鼠，通过光血栓形成诱导脑卒中，再进行慢性束缚应激。之后，采用行为学测试评估小鼠抑郁样行为，如强迫游泳测试（Forced Swimming Test，FST）、悬尾测试（Tail Suspension Test，TST）和蔗糖偏好测试（Sucrose Preference Test，SPT） 。还对小鼠内侧前额叶皮质（mPFC）进行相关检测，分析其中的细胞因子水平、突触相关蛋白表达等情况。

下面来详细看看研究结果：

1. S - 氯胺酮显著缓解 PSD 小鼠抑郁样行为：实验选取 8 周龄雄性 ICR 小鼠，适应环境 1 周后进行光血栓形成造模。造模 1 天后，TTC 染色显示有明显梗死灶，mNSS 测试表明造模组小鼠神经功能严重受损。随后小鼠接受 14 天、每天 2 小时的慢性束缚应激。在应激结束后第一天上午，给小鼠腹腔注射 10mg/kg 的 S - 氯胺酮。结果发现，经 S - 氯胺酮处理的小鼠，在强迫游泳测试、悬尾测试中不动时间减少，在蔗糖偏好测试中蔗糖消耗量增加，这表明 S - 氯胺酮能有效缓解 PSD 小鼠的抑郁样行为。
2. S - 氯胺酮减轻 mPFC 神经炎症：研究人员检测了小鼠 mPFC 中促炎细胞因子水平，发现 S - 氯胺酮处理后，IL-1β、IL-6、TNF-α、NLRP3 和 IL-17A 等促炎细胞因子水平显著降低。这说明 S - 氯胺酮具有减轻神经炎症的作用，有助于改善神经元生存环境。
3. S - 氯胺酮修复突触损伤：S - 氯胺酮处理增加了小鼠 mPFC 神经元的树突棘密度，提高了神经元复杂性，同时恢复了关键突触蛋白，如突触素（Synaptophysin，SYP）和突触后密度蛋白 95（Postsynaptic Density Protein 95，PSD-95）的表达。这些变化表明 S - 氯胺酮能够修复 PSD 导致的突触损伤，促进突触功能恢复。
4. S - 氯胺酮激活 BDNF 通路：S - 氯胺酮处理上调了 BDNF、原肌球蛋白相关激酶 B（Tropomyosin Related Kinase B，TrkB）、丝氨酸 / 苏氨酸特异性蛋白激酶 B（Serine/Threonine - specific Protein Kinase B，Akt）、细胞外信号调节激酶（Extracellular Signal - Regulated Kinase，Erk）、钙 / 钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II（Calcium/Calmodulin - Dependent Protein Kinase II，CaMKII）和环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP Response Element Binding Protein，CREB）的表达。这意味着 S - 氯胺酮可以激活 BDNF 通路，对神经元生存、生长和突触可塑性起到积极作用。

综合研究结果和讨论部分，S - 氯胺酮在改善 PSD 小鼠抑郁样行为方面效果显著。它通过减轻神经炎症，减少促炎细胞因子对神经元的损害；修复突触损伤，增加树突棘密度和关键突触蛋白表达，恢复突触功能；激活 BDNF 通路，促进神经元生长和突触可塑性。这些发现为 PSD 的治疗提供了新的潜在药物和理论依据，有望推动 PSD 临床治疗的发展，为众多 PSD 患者带来新的希望。