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血管型埃勒斯 - 丹洛斯综合征（vEDS）是由COL3A1杂合有害变异引起的罕见遗传性结缔组织病，发病机制未完全明晰且缺乏有效治疗。研究人员对 10 名患者和 4 名对照的二维成纤维细胞培养物及三维球体进行多组学分析，揭示相关分子变化。该研究为剖析 vEDS 发病机制提供新视角。
在神秘的人体微观世界里，有一种罕见的遗传性结缔组织病 —— 血管型埃勒斯 - 丹洛斯综合征（vEDS），它如同隐匿的 “健康杀手”，悄然威胁着患者的生命。vEDS 由
COL3A1基因的杂合有害变异引发，患者体内编码 III 型前 α1 胶原蛋白的基因出现问题，而 III 型胶原蛋白作为细胞外基质（ECM）的重要组成部分，广泛分布于皮肤、血管、胃肠道等软组织中，维持着组织的弹性和稳定性 。当它出现异常，动脉、大肠和妊娠子宫破裂的风险就会大大增加，患者随时面临着生命危险。不仅如此，自发气胸、先天性髋关节脱位、马蹄内翻足等也常常伴随出现，严重影响患者的生活质量。
多年来，科研人员一直在探索 vEDS 的发病机制，也取得了一些进展。例如，1997 年就构建出了Col3a1-/- 小鼠模型，后来又有多种转基因小鼠模型问世，从动物实验中获取了不少有价值的数据，也尝试了一些药物治疗，像塞利洛尔（celiprolol）、细胞外信号调节激酶 1/2（ERK1/2）或蛋白激酶 Cβ（PKCβ）的药理抑制剂以及化学伴侣 4 - 苯基丁酸等，但这些研究成果都还未能转化为有效的临床治疗方案，vEDS 的治疗现状依旧不容乐观。同时，以往的研究大多聚焦于二维（2D）成纤维细胞培养，对更接近体内真实环境的三维（3D）模型研究较少，且缺乏多组学整合的系统研究。
为了攻克这些难题，来自意大利 Fondazione IRCCS-Casa Sollievo della Sofferenza 的研究人员开展了一项极具创新性的研究。他们通过对 10 名 vEDS 患者和 4 名健康对照的二维成纤维细胞培养物及三维球体进行转录组学和蛋白质组学分析，并结合超微结构分析和高内涵成像技术，深入探索 vEDS 的发病机制。该研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》杂志上，为 vEDS 的研究开辟了新的方向。
在研究方法上，研究人员首先依据 2017 年国际 EDS 分类标准，筛选出临床疑似 vEDS 且经分子检测确认存在COL3A1基因有害变异的患者，获取其二维成纤维细胞培养物及三维球体样本。接着，运用 3’mRNA 测序技术对样本转录组进行分析，从基因表达层面寻找差异；采用蛋白质组学技术分析蛋白质表达变化；还借助电子显微镜、免疫荧光和高内涵成像技术对相关数据进行验证，从多个维度全面解析 vEDS 的细胞表型。
在研究结果方面，转录组学分析发现，与线粒体功能、细胞器核糖体亚基和生物合成过程相关的基因上调，这表明细胞的适应性代谢反应增强；而参与细胞迁移、分化和应激反应的基因下调，凸显出细胞信号传导和细胞外基质维持方面存在异常。蛋白质组学分析则显示，诱导蛋白在线粒体基质、微小染色体维持复合体以及涉及低密度脂蛋白颗粒、细胞对分解代谢过程和 DNA 损伤刺激的反应等生物学过程中显著富集 。超微结构分析和高内涵成像进一步观察到内质网扩张、自噬体和脂褐素沉积增加的现象。
综合研究结论和讨论部分，该研究首次以三维球体为实验模型，全面揭示了 vEDS 的多组学特征，为深入理解 vEDS 的发病机制提供了关键线索。这些发现不仅拓展了人们对 vEDS 的认知，还识别出了潜在的关键调控机制和新特征，有望成为未来开发新治疗靶点的重要依据。同时，研究结果也有力地证明了三维成纤维细胞球体是研究 vEDS 发病机制的理想实验工具，为后续的转化研究奠定了坚实基础，对推动 vEDS 的临床治疗进展具有重要意义。
