羟氯喹通过调控胚胎和胎盘发育相关蛋白改善地塞米松诱导的胎儿生长受限大鼠模型

本研究针对胎儿生长受限(FGR)缺乏有效治疗手段的临床难题，通过建立地塞米松(DEX)诱导的FGR大鼠模型，首次证实羟氯喹(HCQ)可部分恢复胎儿体重，并运用Olink蛋白质组学技术揭示HCQ通过调控Clmp、Tgfb1等12种胚胎/胎盘发育相关蛋白发挥作用，为FGR的宫内治疗提供了新靶点和理论依据。

　　

胎儿生长受限(FGR)是导致新生儿死亡的主要原因之一，但目前尚无针对宫内期的有效治疗手段。临床观察发现，用于治疗疟疾和自身免疫疾病的羟氯喹(HCQ)对狼疮或抗磷脂抗体综合征孕妇的妊娠结局具有改善作用，但其机制尚不明确。为此，来自三星生物医学研究所的研究团队创新性地采用地塞米松(DEX)诱导的FGR大鼠模型，结合前沿的Olink蛋白质组学技术，揭示了HCQ改善FGR的分子机制，相关成果发表在《Biomedicine》上。

研究采用妊娠13-19天的Sprague-Dawley大鼠，通过皮下植入渗透泵建立DEX诱导的FGR模型，并设置HCQ干预组。关键技术包括：尾套法监测收缩压、酶联免疫吸附试验检测血清sFlt-1/PlGF、胎盘组织学分析，以及运用Olink Target 96小鼠探索性面板进行母体血清和胎盘蛋白质组学检测。

研究结果显示：DEX组胎儿体重显著降低至3.62±0.04g（对照组4.12±0.03g），FGR发生率从9.2%升至55.1%，而HCQ干预使胎儿体重呈现回升趋势（3.74±0.03g）。蛋白质组学分析发现：DEX导致母体血清中12种胚胎/胎盘发育相关蛋白（包括Clmp、Tgfb1、Notch3等）显著下调，HCQ能特异性恢复这些蛋白表达。功能富集分析显示这些蛋白主要参与"系统发育"（P=0.000147）和"受体配体活性"（P=2.12×10^-5）等生物学过程。胎盘组织中，HCQ还逆转了DEX对Ccl2、Ccl3等炎症因子的异常调控。

值得注意的是，该研究首次在非自身免疫疾病模型中证实HCQ对FGR的改善作用，突破了既往研究局限于狼疮或抗磷脂抗体综合征的认知局限。通过Olink技术筛选出的12种血清蛋白和3种胎盘蛋白，为FGR的早期诊断和靶向治疗提供了新型生物标志物。尽管HCQ对胎盘形态学参数未产生显著影响，但其对发育相关信号通路的调控作用，特别是对Notch3、Tgfb1等关键因子的调节，揭示了药物作用的分子靶点。这些发现为开展HCQ治疗FGR的临床转化研究奠定了重要理论基础，也为深入探索宫内治疗策略开辟了新途径。