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本文全面综述了硫化氢（H2S）的研究进展。介绍其从有害气体到信号分子的转变，阐述在体内的合成、代谢过程，分析其在多种疾病中的双重作用，探讨相关治疗方案、释放机制及检测方法，为 H2S 在医学领域的应用提供参考。
1. 引言
硫化氢（H2S）曾因有害而为人所知，如今被视为重要的气态信使。1777 年被发现，20 世纪 80 年代确定其在体内的存在，随后被归为气体递质，参与多种生理过程。H2S 由胱硫醚 β- 合酶（CBS）、胱硫醚 γ- 裂解酶（CSE）和 3 - 巯基丙酮酸硫转移酶（3-MST）等酶催化合成 ，在体内发挥多种生理和病理作用，浓度不同效果各异，其相关研究对疾病治疗和诊断具有重要意义。
2. 硫化氢在体内的生物合成
硫化氢在地球上存在已久，细菌等可产生 H2S。在哺乳动物体内，H2S 主要由 CBS、CSE 和 3-MST 催化合成，这些酶在不同器官表达，以 L - 蛋氨酸和 L - 半胱氨酸为底物。H2S 也可通过非酶促途径产生。其在体内的浓度难以准确测量，且存在代谢途径，包括酶促和非酶促机制，最终产物为硫酸盐等。
3. 抑制或增加硫化氢浓度：当前的困境
H2S 在生物系统中具有双重作用，被称为 “双刃剑”。在疾病状态下，H2S 浓度异常与多种疾病相关。在眼部，它既能降低眼压、减轻氧化应激，又可能促进眼癌和葡萄膜炎等疾病发展；在呼吸系统，低浓度可舒张气道、减轻炎症，高浓度则与严重肺动脉高压等相关；在心血管系统，它对心脏健康有益，但高浓度会导致血管问题；在神经系统，生理水平的 H2S 有助于神经调节，高浓度则会引发神经毒性；在肾脏、胃肠道、肝脏和生殖系统等也都有类似的双重作用。
4. 硫化氢在不同疾病和障碍中的意义：探索治疗方案
4.1 中枢神经系统（CNS）
中枢神经系统疾病包括多种难治性疾病。H2S 在其中具有治疗潜力，其水平与中枢神经系统疾病相关。在创伤性脑损伤（TBI）中，H2S 具有神经保护作用；在帕金森病（PD）中，它能减轻神经元损伤、调节氧化应激；在阿尔茨海默病（AD）中，可抑制神经炎症、减少淀粉样 β 蛋白毒性；在亨廷顿病中，能保护大鼠免受类似疾病影响。
4.2 癌症
癌症是严重疾病，H2S 在癌症中作用复杂，既可能促进肿瘤生长，也具有抗癌潜力。一些研究表明，H2S 浓度与肿瘤细胞增殖有关，H2S 供体可干扰癌细胞的多种生物学过程，诱导癌细胞凋亡、抑制细胞周期进展，部分 H2S 供体已进入临床试验阶段。
4.3 内皮功能障碍
内皮细胞对维持血管功能至关重要，内皮功能障碍（ED）会引发多种严重疾病。研究发现 H2S 与一氧化氮（NO）在维持内皮细胞功能中起重要作用，一些 H2S 供体可通过调节相关酶和信号通路，改善内皮功能障碍。
4.4 血管生成
血管生成在肿瘤生长等过程中十分关键，H2S 在其中具有多面性，既能促进也能抑制血管生成。不同研究表明，H2S 可通过调节血管内皮生长因子（VEGF）等信号通路，在不同疾病状态下发挥不同作用，相关 H2S 供体也展现出对血管生成的调节效果。
4.5 由环氧化酶介导的炎症
传统非甾体抗炎药（NSAIDs）存在胃肠道出血等副作用，将其与 H2S 释放剂结合可开发更安全有效的药物。H2S 能保护胃黏膜、抑制血小板聚集，H2S 释放的 NSAIDs 衍生物在抗炎的同时，可减少胃肠道损伤，部分还具有抗癌潜力。
4.6 氧化应激
H2S 可作为内源性介质减轻氧化应激，通过多种机制发挥作用，如与氧化应激物反应、抑制脂质过氧化等。一些研究表明，H2S 供体可改善氧化应激相关疾病，恢复抗氧化酶活性，调节相关信号通路。
4.7 糖尿病
糖尿病是常见代谢疾病，H2S 在糖尿病中作用多样，与胰岛素分泌、细胞死亡、胰岛素敏感性等相关。研究发现，H2S 供体可改善糖尿病相关症状，如减轻氧化应激、恢复内皮功能等，部分还能促进脂肪生成。
5. 硫化氢供体的激活机制
H2S 供体释放 H2S 的机制主要有以下几种：水解激活，如 GYY4137 等通过水解释放 H2S；硫醇激活，生物分子中的硫醇可激活供体释放 H2S；酶激活，特定酶可切割供体释放 H2S；光激活，通过光照使供体释放 H2S；以羰基硫（COS）为前体释放 H2S，COS 可被碳酸酐酶转化为 H2S。
6. 深入探究硫化氢杂合药物的代谢见解
硫化氢供体药物代谢方式多样，如 NaHS 和 Na2S 在体液中解离产生 H2S，GYY4137 通过水解缓慢释放 H2S。一些药物通过酶促反应释放 H2S 和母体药物，如 ATB-346 经代谢释放 H2S 和萘普生，不同药物的代谢途径和产物不同，影响其治疗效果。
7. 测量原位硫化氢产生的策略
测量 H2S 浓度的方法众多，各有优劣。
7.1 荧光探针
荧光探针基于不同反应机制检测 H2S，如基于亲核芳香取代（SNAr）、硫醇诱导环化、迈克尔加成反应、金属介导反应、叠氮 - 氨基反应等。不同类型的荧光探针具有不同的结构和检测原理，可实现对 H2S 的选择性和灵敏检测，用于生物成像等领域。
7.2 比色法探针
比色法探针通过 H2S 与发色试剂的氧化还原反应检测 H2S，反应生成的有色产物颜色强度与 H2S 浓度相关，可用于定量分析，在生物样本检测中具有一定应用。
7.3 电化学传感器
电化学传感器具有高灵敏度、便携性和低成本等优点，通过检测 H2S 在电极上的氧化反应产生的电信号来测量其浓度。但它也存在一些局限性，如对有机溶剂敏感、需频繁校准等，同时还有其他检测 H2S 的方法，如铅醋酸盐测试条、UV 分光光度法、色谱技术等。
8. 结论和未来展望
硫化氢研究近年来发展迅速，涉及多个学科领域。虽然 H2S 在治疗方面具有潜力，但也面临诸多挑战，如稳定性差、毒性、半衰期短和靶向性不足等。未来研究可从药物设计、探索新领域、明确生物学级联反应、开展临床试验和利用纳米医学等方面展开，有望开发出更有效的 H2S 疗法，为多种疾病的治疗带来新希望。
