新型 4,6 - 二吗啉代 - 1,3,5 - 三嗪 - 2 - 胺二茂铁羧酸酯衍生物：兼具 PI3K 抑制与化疗动力学效应的抗癌新希望

为解决 PI3K 抑制剂临床疗效受耐药机制限制的问题，研究人员合成一系列二茂铁修饰的 PI3K 抑制剂。体外实验显示化合物 3d 对乳腺癌 4T1 细胞和结肠癌 CT26 细胞有优异抗增殖活性，体内实验也证明其有良好抗肿瘤活性，为抗癌治疗提供新方向。

　　

恶性肿瘤，这个如同恶魔般的存在，是威胁人类健康的第二大杀手，仅次于心脑血管疾病。它不仅让患者承受着身体上的巨大痛苦，还让无数家庭背负沉重的经济负担。随着社会的快速发展，人们对高效、低毒的抗肿瘤药物的渴望愈发强烈。在众多肿瘤研究中，PI3K/Akt/mTOR 信号通路引起了科研人员的高度关注。大量研究发现，许多恶性肿瘤，尤其是乳腺癌，都存在该通路的异常激活。于是，PI3K 成为了极具潜力的癌症治疗靶点，PI3K 抑制剂也顺理成章地成为抗癌研究的焦点。

然而，理想很丰满，现实却很骨感。尽管众多 PI3K 小分子抑制剂在临床实验中展现出了一定的抗肿瘤活性，但它们的临床疗效却受到了重重阻碍。PI3K 的自我激活、平行信号通路的开启以及肿瘤微环境的负面影响，这些固有的和后天获得的耐药机制，就像一道道难以跨越的屏障，限制了 PI3K 抑制剂的进一步应用。面对这一困境，科研人员迫切需要寻找新的突破点。

此时，化学动力学疗法（CDT）走进了人们的视野。CDT 是一种新兴的癌症治疗策略，它巧妙地利用肿瘤微环境，激活 Fenton（或类 Fenton）反应，产生具有强氧化性的羟基自由基（?OH），从而精准地破坏癌细胞。这种疗法的精妙之处在于，它能在肿瘤部位高效产生细胞毒性自由基，同时又不会对正常组织造成太大损伤。但美中不足的是，它需要合适的载体将催化剂输送到肿瘤微环境中，才能充分发挥作用。

而二茂铁，这种具有独特性质的有机金属化合物，引起了科研人员的注意。二茂铁及其衍生物可以作为 CDT 中引发 Fenton 反应的替代催化剂。从结构上看，二茂铁具有芳香性和疏水性，能够作为生物电子异构体替代药物中的苯环，而且它的体积和厚度使其更适合与较大的疏水腔结合。自 1978 年首次发现二茂铁具有抗增殖潜力后，一系列基于二茂铁的抗癌化合物不断涌现，如 Fc - TAM、MNK Inhibitor 等，它们相较于母体化合物，都展现出了更强的细胞毒性。二茂铁不仅能作为铁离子供体参与 Fenton 反应，产生羟基自由基发挥细胞毒性，还能通过氧化过程形成具有细胞毒性的二茂铁基醌甲基化物（QMs），破坏肿瘤细胞的氧化还原平衡，诱导铁死亡，进而实现抗癌效果。

在这样的背景下，为了突破现有抗癌药物的局限，来自未知研究机构的研究人员开展了一项极具创新性的研究。他们将二茂铁嫁接到 PI3K 小分子抑制剂的骨架上，合成了一系列新型 4,6 - 二吗啉代 - 1,3,5 - 三嗪 - 2 - 胺二茂铁羧酸酯衍生物。研究人员希望借助 PI3K 抑制剂的靶向性，将具有潜在细胞毒性的二茂铁精准地输送到肿瘤微环境中，让这些化合物既能发挥 PI3K 抑制作用，又能展现出 PI3K 非依赖性的细胞毒性，实现更精准、更有效的治疗效果。这项研究成果发表在了《Bioorganic Chemistry》杂志上。

研究人员在实验过程中，主要运用了以下几种关键技术方法：首先，通过核磁共振技术（使用 Bruker Avance NEO 500 MHz NMR spectrometer 测定¹H NMR 和¹³C NMR）和质谱技术（Q Exactive Focus mass spectrometer 测定 HRMS）对合成的化合物进行结构表征；其次，利用高效液相色谱技术（Agilent 1260 Infinity system 进行 HPLC 分析）检测化合物的纯度，确保其纯度大于 98.5%，满足实验要求。

下面我们来详细了解一下这项研究的结果：

• 化合物 3a - v 的合成与表征：研究人员以 2,4,6 - 三氯 - 1,3,5 - 三嗪为起始原料，经过多步反应合成目标化合物 3a - v。先通过吗啉在 C - 2 和 C - 4 位置取代，得到二取代三嗪中间体 1；接着中间体 1 与各种羟胺反应生成中间体 2a - v；最后中间体 2a - v 与二茂铁羧酸缩合得到化合物 3a - v。但由于空间位阻等原因，最终只成功合成了十八种化合物，并对它们进行了结构和纯度表征。
• 生物学评价：体外实验结果令人惊喜，化合物 3d 表现出了卓越的抗增殖活性。在针对乳腺癌 4T1 细胞的实验中，其半数抑制浓度 IC₅₀为 3.70 ± 1.21 μM；在针对结肠癌细胞 CT26 的实验中，IC₅₀为 1.98 ± 1.33 μM。这表明化合物 3d 能够有效地抑制癌细胞的增殖。进一步的体内实验也证实，化合物 3d 展现出良好的抗肿瘤活性，在动物模型中对肿瘤生长起到了明显的抑制作用。

研究结论和讨论部分，充分肯定了这项研究的重要意义。研究人员成功设计并合成了一系列含有二茂铁基团的三取代三嗪化合物，这些化合物巧妙地结合了小分子抑制剂和化学动力学疗法的优势。它们既具备 PI3K 抑制剂的靶向特性，又能借助二茂铁的化学动力学效应发挥抗癌作用，在体外和体内实验中都展现出了良好的抗肿瘤效果。特别是化合物 3d，其在乳腺癌和结肠癌治疗方面展现出的巨大潜力，为未来抗癌药物的研发提供了全新的思路和方向。这一研究成果有望为克服现有 PI3K 抑制剂的耐药问题提供解决方案，推动抗癌治疗领域的进一步发展，为广大癌症患者带来新的希望。