编辑推荐：
本文聚焦乳腺癌治疗，阐述分子诊断技术推动下，靶向治疗（如针对 PIK3CA、AKT 等靶点）、免疫治疗及精准医学的进展。通过对多种疗法的研究分析，为乳腺癌个性化治疗提供依据，助力提升患者预后。
引言
乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的主要原因，每年影响超两百万人。传统上，乳腺癌依据基因表达谱分类，临床实践中利用替代标记识别其内在亚型，如管腔 A 和 B 型（激素受体阳性，HR 阳性，增殖率有差异）、HER2 阳性（HER2 过表达和 / 或基因扩增）、三阴性乳腺癌（TNBC，HR 和 HER2 均阴性） 。传统治疗手段包括手术、化疗和放疗。随着分子 profiling 技术和药物研发的进步，基于肿瘤分子特征的治疗成为可能。大量转移性患者的肿瘤存在分子改变，可用于指导治疗策略，免疫检查点抑制剂的出现也拓宽了个性化治疗的范围。
靶向治疗
- PIK3CA：磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）通路异常激活会导致肿瘤细胞生长失控和耐药。PIK3CA 基因编码 PI3K 的 p110α 催化亚基，40% 的 HR 阳性乳腺癌存在该基因突变 ，突变多集中在螺旋和激酶结构域，如 E545K、E542K 和 H1047R 热点突变，增强 PI3K 活性。Alpelisib 是一种强效且选择性的 α - 特异性 PI3K 抑制剂，获批用于绝经后 HR 阳性 / HER2 阴性、PIK3CA 突变的晚期乳腺癌患者。多项研究证实其联合 fulvestrant 可显著延长无进展生存期（PFS） ，不过也存在严重不良事件。目前有多种 PI3K 抑制剂正在研究中，如 inavolisib，其联合 palbociclib 和 fulvestrant 在特定患者中表现出良好疗效。国际指南目前不推荐 mTOR 抑制剂作为 PI3KCA 突变乳腺癌的标准治疗，但在特定情况下，everolimus 联合 fulvestrant 仍是一种选择。检测 PIK3CA 突变的最佳方法尚未明确，且 PTEN 缺失是 α - 特异性 PI3K 抑制剂的关键耐药机制。
- AKT：AKT 抑制剂不断发展以克服内分泌耐药。Capivasertib 可选择性抑制所有 AKT 亚型，阻断细胞生长。FAKTION 和 CAPItello - 291 研究表明，capivasertib 联合 fulvestrant 可显著改善 HR 阳性 / HER2 阴性乳腺癌患者的 PFS 和总生存期（OS） ，尤其适用于 PI3K 通路异常的患者，因此获批用于治疗相关晚期乳腺癌患者。对于存在激活 PIK3CA 突变的患者，capivasertib 或 alpelisib 都是可行选择，具体取决于药物可用性和毒性特征，capivasertib 安全性可能更好。
- ESR1：ESR1 突变是耐药的关键机制，约 30% 接受内分泌治疗的患者会出现该突变 ，多在使用芳香化酶抑制剂治疗晚期乳腺癌时获得。液体活检检测 ESR1 突变的率比固体活检高。研究发现，检测到 ESR1 突变后更换治疗方案可改善 PFS ，基于此开发了口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs） 。Elacestrant 是目前唯一获批临床使用的 SERD，对 ESR1 突变患者疗效显著，其他 SERDs 如 camizestrant、imlunestrant 等也在研究中。
- PARP
- gBRCA 患者研究：基于 OlympiAD 研究结果，olaparib 于 2018 年成为首个获批的 PARP 抑制剂，用于 HER2 阴性、gBRCA 突变的乳腺癌患者，可显著延长 PFS ，在辅助治疗中对高风险患者也有额外益处 。EMBRACA 试验中，talazoparib 用于局部晚期或转移性 gBRCA 突变、HER2 阴性乳腺癌患者，可改善 PFS 和总缓解率（ORR） ，但未显示出生存获益。目前还有其他 PARP 抑制剂在研究中，国际指南推荐对所有符合条件的患者进行 BRCA1 和 BRCA2 的种系检测。
- sBRCA 和其他 HRR 基因突变患者研究：TBCRC - 048 研究显示，olaparib 对 gPALB2 和 sBRCA1/2 突变患者有较好疗效，ORR 分别为 82% 和 50% 。talazoparib 在携带 sBRCA1/2 突变的晚期癌症患者中也有一定临床获益，这些结果表明 PARP 抑制剂对更多转移性乳腺癌患者可能有效。
- HER2
- 抗体 - 药物偶联物（ADCs）：ADCs 是一种靶向治疗药物，可降低传统化疗的非特异性细胞毒性。三代 ADCs 不断改进，如第一代 gemtuzumab ozogamicin 因稳定性和毒性问题退市，第二代 trastuzumab emtansine（T - DM1）改善了抗肿瘤活性和安全性，第三代 trastuzumab deruxtecan（T - DXd）表现更优 。DESTINY - Breast01 研究证实了 T - DXd 在 HER2 阳性转移性乳腺癌中的疗效，后续研究显示其在多个方面优于 T - DM1 ，并在 HER2 低表达、脑转移患者中也有良好表现，目前多项研究正在探索其在不同阶段乳腺癌中的作用。
- 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）：激活的 HER2 突变驱动约 5% 的转移性乳腺癌，主要发生在酪氨酸激酶结构域，常见于浸润性小叶癌，与预后不良和内分泌耐药相关 。pan - HER TKI neratinib 对 HER2 突变乳腺癌有抗肿瘤活性，但临床反应常短暂，会出现继发性 HER2 突变导致耐药 。neratinib - trametinib 联合用药在 HER2 扩增异种移植模型中疗效显著，正在进行相关临床试验。tucatinib 联合用药对 HER2 阴性、HER2 突变的乳腺癌患者也有一定疗效，其他 HER2 TKIs 如 poziotinib 或 mobocertinib 也可能克服耐药。
- HER2 分类器：HER2DX 是一种基因组工具，通过综合免疫反应、肿瘤特征和临床因素，为 HER2 阳性早期乳腺癌治疗提供指导，提供长期预后、病理完全缓解可能性和 ERBB2 mRNA 表达等关键评分 。S18 签名及其简化的 5 - 基因 S5，是基于基因表达的分类器，能提供患者长期预后信息，在相关研究中已显示出预后价值。
免疫治疗
乳腺癌可通过多种方式逃避免疫反应，免疫检查点（如 PD - 1/PD - L1 和 CTLA - 4 轴）调节免疫耐受和 T 细胞激活，阻断检查点可增强抗肿瘤免疫 ，尤其是在 TNBC 且存在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和 PD - L1 表达的患者中。评估 PD - L1 表达对免疫治疗很重要，不同免疫治疗药物使用不同的检测方法。
- 抗 PD - 1：Pembrolizumab 是一种人源化 IgG4 单克隆抗体，靶向 PD - 1 受体。KEYNOTE - 355 试验表明，在 CPS≥10 的患者中，pembrolizumab 联合化疗可显著延长 PFS 和 OS 。KEYNOTE - 522 试验确立了 pembrolizumab 在早期 TNBC 中的疗效，可提高病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS） ，因此获批用于早期 TNBC 治疗。
- 抗 PD - L1：Atezolizumab 是一种 IgG1 单克隆抗体，阻断 PD - L1。IMpassion130 试验显示，在 PD - L1 阳性转移性 TNBC 患者中，atezolizumab 联合 nab - paclitaxel 可延长 PFS ，但在总人群中未达到 OS 显著性，导致其美国该适应症的批准被撤回。IMpassion031 试验表明，添加 atezolizumab 到新辅助化疗中可提高 pCR 。durvalumab 在早期 TNBC 治疗中也显示出有前景的结果，可提高 pCR、无侵袭性疾病生存期（iDFS）、远处无疾病生存期（DDFS）和 OS 。免疫治疗在 HR 阳性 / HER2 阴性乳腺癌中的研究也有进展，多项试验表明可提高 pCR ，PD - L1 阳性患者获益更大。目前，PD - L1 表达检测用于指导免疫治疗用药，但单一标记物不能可靠识别最可能获益的患者，因此研究扩展到其他生物标志物。
通用药物
化疗药物根据作用机制分类，如抗代谢物（如甲氨蝶呤和 5 - 氟尿嘧啶）、DNA 烷化剂（如铂类化疗药物）、抗有丝分裂药物（如紫杉烷类）和蒽环类药物等 。化疗对快速分裂细胞作用非特异性，但新兴证据表明其活性因乳腺癌内在亚型和特定生物标志物而异，这里主要关注 BRCA 缺陷和 TNBC。
- gBRCA、sBRCA 和 PALB2 突变：gBRCA 和 gPALB2 突变会损害 DNA 修复，增加细胞对 DNA 损伤治疗的敏感性，但化疗在 gBRCA 突变患者中的疗效研究结果不一致。在新辅助治疗中，不同研究显示铂类药物疗效差异大，且对紫杉烷类药物的反应也因患者 HR 状态和 BRCA 突变情况而异 。在转移性 BRCA1/2 突变乳腺癌中，铂类药物疗效优于紫杉烷类，但在早期乳腺癌中，铂类药物虽能提高 pCR 率，但未转化为长期生存获益 。此外，gBRCA 突变且 HR 阳性 / HER2 阴性肿瘤患者使用 CDK4/6 抑制剂的效果存在争议，理论上 PARP 抑制剂可能是更好的前期选择 。GeparOLA 研究比较了新辅助治疗中铂类和 PARP 抑制剂联合方案的疗效，PALB2 缺失与较好的生存相关。
- TNBC：多项试验支持在 TNBC 新辅助治疗中加入卡铂，可提高 pCR ，部分研究显示可改善 EFS 。对于 TNBC 患者，卡培他滨在新辅助化疗后残留疾病的治疗中显示出改善结局的作用，非基底分子亚型是从挽救性辅助卡培他滨治疗中获益的最强预测因素。
精准肿瘤学
精准肿瘤学根据肿瘤分子特征选择治疗方案，其实施依赖关键分子靶点的识别和合适疗法的可用性 。ESMO ESCAT 量表根据临床证据将基因组改变分为六个等级，指导精准治疗。2015 年 SHIVA 试验首次在乳腺癌中应用精准医学，虽 PFS 未显著改善，但证明了可行性 。SAFIR02 - BREAST 和 SAFIR - PI3K 试验显示，对于 ESCAT I/II 基因组改变的患者，维持靶向治疗可显著延长 PFS 。ROME 试验进一步证实了精准肿瘤学的优势，分子指导治疗的客观缓解率和 12 个月 PFS 更高 。同时，真实世界数据也为乳腺癌治疗提供了参考，如 SOLTI - 1301 AGATA 研究发现常见突变类型，且部分患者接受分子指导治疗后有较好的 PFS 。
个体反应指导治疗
在有疗效的中间和早期替代指标时，根据个体反应评估治疗效果是理想的。在新辅助治疗中，早期研究显示基于临床反应调整治疗可改善结局 。PHERGain 研究利用 18 - 氟 - 氟脱氧葡萄糖 - PET（FDG - PET）扫描评估 HER2 阳性早期乳腺癌患者的肿瘤反应，指导治疗决策，PET 反应者的 iDFS 率高，且可避免不必要的化疗 。在 HR 阳性乳腺癌中，PEPI 评分和 mPEPI 评分可用于指导新辅助内分泌治疗或化疗的决策，帮助识别低复发风险患者，避免化疗 。在转移性乳腺癌中，也可根据分子诊断结果调整治疗，如 PADA - 1 试验和 SERENA - 6 试验，根据 ESR1 突变情况更换治疗方案，有望改善 PFS。
分子肿瘤委员会（MTB）
MTB 是多学科专家团队，通过审查肿瘤分子特征推荐个性化治疗策略 。它在质量保证、提高临床医生对基因组驱动肿瘤学的理解、帮助患者参与临床试验等方面发挥重要作用。以一名晚期 HR 阳性 / HER2 阴性乳腺癌患者为例，若检测到 RET C634R 和 GATA3 P436fs*11 等罕见基因突变，MTB 可能会根据患者情况推荐使用多激酶抑制剂 sorafenib 进行非标签用药。
共发生突变、测序和未来方向
新疗法虽扩大了转移性乳腺癌的治疗选择，但优化测序策略仍面临挑战 。治疗选择需综合考虑多种因素，并非所有检测到的改变都能转化为有效的个性化治疗 。对于同时存在 ESR1 和 PIK3CA 改变的患者，PI3K 抑制剂联合内分泌治疗是首选，但 elacestrant 在 PIK3CA 突变患者中的疗效受影响 。选择 capivasertib、inavolisib 和 alpelisib 时需考虑试验标准和药物副作用 。随着更多突变选择性 PI3K 抑制剂的研发，治疗选择将进一步扩大，临床试验的参与也将更加重要 。生物标志物驱动的研究正在推进，如 AURORA 计划利用分子筛查技术追踪疾病演变 。液体活检的应用也在改变乳腺癌管理，有助于实现更精准的生物标志物驱动策略。
结论
分子 profiling 和生物标志物驱动疗法的整合改变了乳腺癌治疗，实现了更个性化的策略，改善了患者预后 。但在治疗选择和分子数据应用方面仍存在挑战，如检测方法的选择、检测时机等 。未来研究应关注这些实际问题，液体活检等技术和药物研发的进展有望提升临床决策水平 。MTB 在解释分子发现和制定个性化治疗方案方面将发挥关键作用。
