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肝内胆管癌（iCCA）免疫治疗效果不佳，因其免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。研究人员开展靶向 COPⅠ 对 iCCA 影响的研究，发现抑制 COPⅠ 可激活 STING-I 型干扰素（IFN-I）通路，增强 T 细胞功能抑制肿瘤生长，为 iCCA 治疗提供新策略。
在肿瘤治疗的领域中，肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）一直是个棘手的难题。它作为原发性肝癌的第二大常见类型，常常处于一种 “冰冷” 或者说免疫抑制的环境中。就好比肿瘤给自己打造了一个坚固的 “免疫盾牌”，使得免疫治疗这把 “利剑” 难以穿透，治疗效果大打折扣。
在这种免疫抑制的环境里，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在背后 “捣鬼”，它们促进调节性 T 淋巴细胞（Tregs）的扩张，还减少细胞毒性 T 细胞的参与，让肿瘤细胞能够轻松实现免疫逃逸。尽管癌症免疫疗法，像抗程序性死亡蛋白 1（PD-1）或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA4）疗法给癌症治疗带来了革命性的变化，但在 iCCA 面前，这些疗法却有些 “力不从心”，治疗效果不尽人意。因此，寻找新的治疗靶点来打破这种免疫抑制的困境，改善 iCCA 患者的预后，成为了医学研究领域的当务之急。
在这样的背景下，研究人员把目光投向了一个此前较少被关注的靶点 ——COPⅠ（coat protein complexⅠ）。COPⅠ 可不是个简单的角色，它由七个亚基组成，在蛋白质从高尔基体到内质网（ER）的运输过程中发挥着关键作用，而且还和 STING 信号通路有着千丝万缕的联系。
研究人员针对 COPⅠ 展开了一系列研究，他们发现靶向 COPⅠ 能够激发一种依赖 STING 信号、由 CD8+T 细胞介导的免疫反应，从而有效抑制肿瘤的进展。这一发现意义重大，为 iCCA 的治疗开辟了新的方向，意味着未来或许可以通过靶向 COPⅠ 来为 iCCA 患者带来新的希望。该研究成果发表在《Cancer Letters》上。
为开展这项研究，研究人员主要用到了以下关键技术方法：从多个数据库获取肿瘤和非肿瘤组织的 RNA 测序数据，用于分析基因表达情况；通过基因编辑技术对小鼠进行基因修饰，构建相关动物模型；运用统计学分析方法，如非配对双尾 Student’s t 检验、单因素方差分析以及 log-rank（Mantel-Cox）检验等，对实验数据进行分析处理。
下面来看具体的研究结果：
- COPⅠ 复合物亚基在 iCCA 中表达上调：研究人员从 TCGA-CHOL 数据库获取人类 iCCA 样本数据，分析发现 COPⅠ 的多个亚基（包括COPA、COPB1、COPB2、COPD、COPE、COPG1和COPZ1）以及调节因子ARF1的 mRNA 水平在肿瘤组织中相较于非肿瘤组织明显上调，并且通过 GSVA 算法计算得出 iCCA 样本中 COPⅠ 富集分数也有所增强。这表明 COPⅠ 在 iCCA 的发生发展过程中可能起着重要作用。
- 抑制 COPⅠ 抑制小鼠原发性 iCCA 生长：通过遗传和药理学方法抑制 COPⅠ 后，研究人员发现由激活的癌基因驱动的小鼠原发性 iCCA 的生长受到了抑制。这直接证明了靶向 COPⅠ 对 iCCA 生长具有抑制作用。
- COPⅠ 破坏增加肿瘤微环境中 T 细胞的存在并引发抗肿瘤 T 细胞反应：研究发现，破坏 COPⅠ 能够激活 STING-I 型干扰素（IFN-I）通路，进而增加肿瘤微环境中 T 细胞的数量，引发抗肿瘤 T 细胞反应。这揭示了靶向 COPⅠ 抑制肿瘤生长的内在机制，即通过激活免疫反应来对抗肿瘤。
- 阻断 CD8+T 细胞或删除 STING 可抵消靶向 COPⅠ 对 iCCA 生长的抑制作用：当研究人员采用中和 CD8+T 细胞或删除 STING 的方法时，发现之前靶向 COPⅠ 对 iCCA 生长的抑制效果被有效抵消。这进一步说明了靶向 COPⅠ 抑制 iCCA 生长的过程是依赖于 CD8+T 细胞和 STING 信号通路的。
- 靶向 COPⅠ 增强抗 PD-1 治疗 iCCA 的疗效：研究还发现，靶向 COPⅠ 能够显著增强抗 PD-1 治疗抑制 iCCA 生长的效果。这意味着将靶向 COPⅠ 与抗 PD-1 治疗联合起来，可能为 iCCA 患者提供更有效的治疗方案。
研究结论和讨论部分表明，肿瘤细胞为了维持自身的稳态和逃避免疫控制，会对各种生物学过程进行自我调整，而 COPⅠ 在其中扮演了重要角色。它不仅对蛋白质运输至关重要，还是 STING 信号通路的调节机制。研究证实，靶向 COPⅠ 可以通过增强 T 细胞的存在和功能，有效抑制小鼠 iCCA 的生长，这为 iCCA 的治疗提供了一个潜在的重要靶点。未来，基于这一发现，有望开发出更多针对 iCCA 的创新治疗方法，为攻克这一难治性肿瘤带来新的曙光，也为肿瘤免疫治疗领域的发展提供了新的思路和方向。
