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本文聚焦 COVID-19 重症呼吸综合征（COVID-19-SR），深入探讨巨噬细胞和单核细胞在其中的复杂作用。研究发现它们在免疫反应、炎症调控中至关重要，且与疾病严重程度紧密相关。同时介绍多种治疗策略，为 COVID-19 治疗提供新思路。
引言
SARS-CoV-2 全球大流行引发严重呼吸并发症，COVID-19 症状轻重不一。约 80% 感染者靠强大免疫反应控制病情呈轻症，15% 患者病情进展需重症监护和吸氧，5% 发展为危重症，出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等，甚至多器官功能障碍和死亡。巨噬细胞是免疫反应核心，在维持组织平衡和免疫防御中发挥关键作用。
巨噬细胞和单核细胞基础
巨噬细胞源于血液单核细胞，二者构成单核吞噬细胞系统（MPS）。单核细胞从骨髓造血干细胞分化为成熟循环血单核细胞，再进入组织分化为巨噬细胞，在免疫监视和反应中作用重大。
组织驻留巨噬细胞吞噬和消化能力强，是胃肠道和呼吸道抵御病原体的首道防线，还能调节炎症、呈递抗原、清除细胞内病原体并维持组织微环境稳定。
在 COVID-19 中，肺泡巨噬细胞负责对病毒的即刻炎症反应，肺间质巨噬细胞则参与持续免疫调节和组织再生。
COVID-19 感染与免疫反应
病毒入侵过程
SARS-CoV-2 感染通过多个步骤，其刺突蛋白（S）与血管紧张素转化酶 2（ACE2）受体或其他潜在受体结合进入宿主细胞。进入细胞后，病毒通过多种蛋白抑制宿主抗病毒先天免疫，如非结构蛋白 1（nsp1）抑制宿主 mRNA 翻译，nsp3 破坏宿主泛素化和干扰素信号通路等。此外，病毒还干扰应激颗粒（SGs）动态调节，抑制宿主 I 型干扰素（IFN-I）反应，增加病毒复制环境适宜性，最终引发急性和慢性并发症。
对 SARS-CoV-2 的先天免疫反应
先天免疫反应的可溶性血液成分包括补体、凝血蛋白、甘露糖结合凝集素（MBL）等。SARS-CoV-2 的 S 蛋白高度糖基化，影响病毒行为。血清中的天然抗体和 MBL 可识别病毒，启动免疫反应。
干扰素（IFN）是抗病毒感染的关键，I 型和 III 型干扰素在控制病毒传播中起重要作用。I 型干扰素（IFN-α/IFN-β）通过自分泌和旁分泌增强细胞抗病毒能力，但 SARS-CoV-2 感染时其反应可能延迟，导致炎症加重。III 型干扰素主要在黏膜屏障表达，可限制病毒初始传播，且可能具有抗炎作用。此外，IL-1 等细胞因子在感染中也发挥重要作用，过量的 IL-1 会引发炎症级联反应，可能导致细胞因子风暴。
巨噬细胞和单核细胞在 COVID-19 中的作用
COVID-19 中的过度炎症
COVID-19 患者支气管肺泡灌洗液（BALF）中细胞因子和趋化因子水平与病情严重程度相关。重症患者肺巨噬细胞和单核细胞产生大量促炎细胞因子（如 IL-6、IL-8、IL-1β）和趋化因子，促进中性粒细胞和单核细胞募集，加重肺部炎症。轻症患者 BALF 中炎症细胞因子水平较低，肺巨噬细胞通过 CXCL16-CXCR6 轴调节 T 细胞募集，维持适度免疫反应，促进病毒清除并减少组织损伤。
COVID-19 中的细胞因子风暴
研究表明，炎症增加与 COVID-19 病情严重程度和死亡率相关。CD163+表型的单核细胞来源巨噬细胞在重症 COVID-19 纤维化组织反应中起关键作用，其分泌的半乳糖凝集素 - 3（Gal-3）可促进肺纤维化。
多项研究发现，重症 COVID-19 患者血液中多种炎症细胞因子（如 IL-1β、IL-6、TNF-α 等）水平显著升高，细胞因子风暴的发生与病毒感染导致的细胞死亡、炎症反应激活以及干扰素信号通路的破坏等多种因素有关。此外，轻症和无症状感染者虽免疫反应相对平衡，但仍可能存在免疫异常，影响疾病进展或导致长期后遗症。
COVID-19 中单核细胞 / 巨噬细胞区室的扰动
重症 SARS-CoV-2 感染常伴有淋巴细胞减少，以及白细胞总数和中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）升高，同时单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞减少。
重症患者巨噬细胞可分为四个主要群体，不同群体功能不同，且其比例失衡与病情严重程度和预后相关。例如，SPP1+巨噬细胞比例增加与肺功能下降和疾病进展相关，FABP4+巨噬细胞比例减少影响肺泡巨噬细胞稳态调节。
COVID-19 患者外周血单核细胞中，经典单核细胞（CD14highCD16?）频率降低，中间单核细胞（CD14highCD16+）增加，可能促进炎症反应。此外，感染还会导致单核细胞和巨噬细胞代谢重编程，影响免疫功能，促进疾病进展。
单核细胞和巨噬细胞的过度激活
部分 COVID-19 患者血液单核细胞感染 SARS-CoV-2，病毒核衣壳蛋白（N 蛋白）可激活 NLRP3 炎性小体，导致细胞焦亡。免疫荧光成像显示，患者单核细胞中存在 caspase-1 和 ASC 斑点，表明细胞发生焦亡。
巨噬细胞 ACE2 表达较高，利于病毒进入并促进炎症环境形成。此外，神经纤毛蛋白 - 1（NRP1）、CD147 等也可能是病毒进入细胞的途径。单核细胞通过 Fcγ 受体摄取病毒，引发炎性小体激活和炎症反应，这一过程具有双刃剑作用，可能导致炎症失控。过度激活的单核细胞和巨噬细胞与患者预后不良和长期症状相关。
针对巨噬细胞的治疗策略
抗病毒疗法：抑制病毒进入、复制和传播
吸入地塞米松（Dex）和阿仑膦酸钠（ALN）可调节肺泡巨噬细胞（AMs）内环境，抑制病毒从内体释放到细胞质，还可与其他抑制剂协同作用，阻止病毒激活。
奈玛特韦（Paxlovid）是蛋白酶抑制剂，可降低高危患者住院和死亡率，但使用时需注意药物相互作用。莫努匹韦（Molnupiravir）通过诱导 RNA 诱变抑制病毒复制，适用于特定患者，但对某些人群效果有限。干扰素 -α2b（IFN-α2b）可刺激免疫反应、降低病毒载量，但仍需进一步临床试验验证其疗效。
免疫调节疗法：控制过度炎症和细胞因子风暴
托珠单抗（IL-6 受体拮抗剂）可阻断 IL-6 信号，降低重症患者全身炎症和缺氧，提高出院率。巴瑞替尼（JAK 抑制剂）已获批用于住院患者，早期使用效果更佳。GPR183 拮抗剂可调节免疫反应，且不影响初始抗病毒干扰素信号。吸入重组人粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（rh-GM-CSF）可逆转肺单核细胞促炎转变，增强免疫反应，但长期安全性和疗效需进一步研究。
巨噬细胞靶向和抗炎疗法
研究表明，抑制 TNF-α 可能减轻过度炎症。皮质类固醇（如地塞米松）虽常用作抗炎治疗，但使用存在争议，需根据病情和患者免疫状况谨慎调整。
新兴疗法和未来考虑
单克隆抗体（mAbs）对高风险非住院患者有前景，但新变种的出现降低了部分 mAbs 的中和效力。间充质干细胞（MSC）疗法对肺纤维化有潜力，其衍生的细胞外囊泡（EVs）具有抗炎和抗纤维化作用，但仍需大规模临床试验验证。
讨论和展望
SARS-CoV-2 变异株影响病毒与巨噬细胞相互作用，Delta 变异株增强炎症反应，增加 ARDS 风险；Omicron 变异株免疫逃逸能力强，炎症反应较弱。未来研究应针对不同变异株制定免疫干预策略。
宿主遗传差异影响巨噬细胞和单核细胞反应，如 IFNAR2、TYK2 等基因变异可影响干扰素信号、RNA 降解和免疫调节，进而影响疾病进展。深入研究病毒变异和宿主遗传因素对巨噬细胞反应的影响，有助于优化疫苗策略和改善 COVID-19 临床管理。
