锌离子调控线粒体DNA外排抑制AIM2介导的ZBP1-PANoptosome通路缓解脓毒症心肌损伤的机制研究

本研究针对脓毒症心肌损伤(SICM)治疗难题，发现锌离子(Zn2+)通过抑制线粒体通透性转换孔(mPTP)开放，减少线粒体DNA(mtDNA)外排，进而阻断AIM2炎症小体激活和ZBP1-PANoptosome复合体形成，最终减轻心肌细胞泛凋亡(PANoptosis)。该研究首次揭示Zn2+-mPTP-mtDNA-AIM2-ZBP1信号轴在SICM中的调控机制，为临床治疗提供了新靶点。

　　

脓毒症被称为"沉默的杀手"，其诱发的脓毒症心肌损伤(SICM)死亡率高达40%，但现有治疗手段收效甚微。这种危急状况背后，隐藏着线粒体功能障碍与细胞死亡通路的复杂纠葛——当线粒体DNA(mtDNA)异常外排时，会触发怎样的致命连锁反应？又能否找到阻断这一恶性循环的"分子开关"？来自东南大学的研究团队在《Chemico-Biological Interactions》发表的研究，给出了令人振奋的答案。

研究采用LPS诱导的SICM小鼠模型和原代心肌细胞，通过心脏超声、ELISA、Western blot、免疫共沉淀、mtDNA定量、mPTP开放检测等技术，结合AIM2基因沉默和ZBP1/RIPK3通路激活等干预手段，系统解析了锌离子的心肌保护机制。

【Zn²⁺ reduced mtDNA efflux to alleviate LPS-induced septic myocardial injury in mice】
研究发现LPS攻击导致小鼠左心室射血分数(LVEF)和短轴缩短率(LVSF)显著下降，而Zn²⁺干预能明显改善心功能。机制上，Zn²⁺通过抑制线粒体通透性转换孔(mPTP)开放，减少mtDNA向胞质的外排，从而降低血清中mtDNA含量和炎症因子水平。

【Zn²⁺ suppressed mPTP opening to inhibit mtDNA efflux】
在心肌细胞实验中，研究人员发现LPS诱导的mPTP开放伴随着线粒体膜电位下降和ATP5B-CypD相互作用增强。Zn²⁺处理能显著抑制这些变化，证实其通过调控mPTP稳定性来维持线粒体完整性。

【mtDNA efflux activated AIM2 inflammasome and ZBP1-PANoptosome formation】
胞质中堆积的mtDNA被证实可激活AIM2炎症小体，进而促进ZBP1与RIPK3等蛋白形成PANoptosome复合体。免疫共沉淀实验显示，Zn²⁺处理组的复合体形成明显减少，且AIM2基因沉默能模拟Zn²⁺的保护效果。

【ZBP1/RIPK3 pathway mediated PANoptosis in cardiomyocytes】
研究进一步发现，激活ZBP1/RIPK3通路可部分逆转Zn²⁺对心肌细胞泛凋亡的抑制作用，证实该通路是Zn²⁺发挥作用的关键下游靶点。

这项研究首次绘制出"Zn²⁺-mPTP-mtDNA-AIM2-ZBP1"信号通路的完整图谱，揭示锌离子通过四重机制发挥心肌保护作用：维持线粒体膜稳定性、阻断mtDNA泄漏、抑制炎症小体激活、干扰死亡复合体组装。特别值得注意的是，研究发现临床常用的补锌剂——葡萄糖酸锌就能实现这些保护效应，这为SICM的临床治疗提供了极具转化价值的解决方案。该成果不仅为理解脓毒症导致多器官损伤的共性机制提供了新视角，也为开发针对PANoptosis的广谱细胞死亡抑制剂开辟了新思路。