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为解决传统研究方法的局限，探究中医治疗阿尔茨海默病（AD）的机制，研究人员整合数据挖掘、网络药理学和分子对接技术开展研究。结果发现石菖蒲 - 远志为核心药对，其成分经多靶点、多通路发挥作用。该研究为 AD 治疗提供新思路。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这一令人闻之色变的神经退行性疾病，正如同一场悄无声息的 “大脑掠夺者”，无情地吞噬着患者的认知和行为功能。它在众多痴呆病例中占据了约 75% 的比例，随着时间的推移，患者的症状不断恶化，生活逐渐不能自理，给家庭和社会带来了沉重的负担。据预测，到 2050 年，全球为应对 AD 所承受的经济压力将突破一万亿美元，这一数字无疑给科学界敲响了警钟。
目前，现代医学在 AD 治疗方面遭遇了诸多困境。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，如乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）和 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（美金刚），虽能在一定程度上改善患者的认知功能，但却无法阻止疾病的进展。2021 年获批的单克隆抗体阿杜卡那单抗，尽管曾给人们带来希望，然而其安全性和有效性证据不足，使得临床应用充满了争议，最终于 2024 年 1 月被撤出市场。
在现代医学疗法面临挑战之时，传统中医（Traditional Chinese Medicine，TCM）为 AD 治疗带来了新的曙光。大量研究表明，诸如兰草汤、当归芍药散、开心散等中药方剂，在抑制神经炎症、调节细胞凋亡和减轻氧化应激方面展现出了独特的潜力，这让人们看到了中医在 AD 治疗领域的广阔前景。然而，中医方剂成分复杂，传统的研究方式多基于经验探索，难以深入揭示其作用机制，这成为了中医现代化进程中的一大阻碍。
为了攻克这一难题，来自成都中医药大学的研究人员开展了一项极具创新性的研究。他们整合数据挖掘、网络药理学和分子对接技术，深入探究中医治疗 AD 的用药规律和核心药对，旨在揭示其多靶点、多通路的作用机制。
研究人员运用多种关键技术方法开展研究。首先，他们从 CNKI、万方、VIP、PubMed 和 Web of Science 等多个数据库中，检索了从建库至 2023 年 12 月 25 日期间关于中医治疗 AD 的文献。通过严格的纳入和排除标准筛选文献后，利用 Python 编程对处方频率和配伍模式进行深入挖掘。借助 TCMSP、ETCM 2.0、BATMAN - TCM 2.0 等数据库构建草药成分 - 靶点数据库，从 GeneCards、OMIM、DisGeNET 和 TTD 数据库获取疾病靶点数据。利用 Venny、STRING 和 Cytoscape 等工具构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，通过 DAVID 数据库进行基因本体（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，最后使用 AutoDock Vina 1.2.2 进行分子对接。
研究结果丰富且意义重大。在方剂筛选方面，研究人员从 12689 篇文献中筛选出 355 项符合标准的研究，涉及 482 个草药方剂。分析发现石菖蒲、川芎和远志是使用频率最高的草药，多为温性或中性，味甜、辛，主要作用于肝、肾经，补虚药在治疗功能中应用最为广泛 。
通过相关性分析和关联规则分析，研究人员发现石菖蒲 - 远志这一药对在 AD 治疗方剂中频繁出现，在二项和多项关联规则分析中展现出强相关性、高支持度和提升值，因此被确定为治疗 AD 的核心药对。
在网络药理学分析方面，针对石菖蒲 - 远志 - AD 进行研究，发现石菖蒲有 134 个化学成分，对应 1836 个成分 - 靶点相互作用；远志有 88 个成分，732 个相互作用，二者整合得到 711 个独特靶点。与 AD 相关靶点交集得到 224 个共享靶点，构建的 PPI 网络包含 223 个节点和 1861 条边，确定了 34 个核心靶点，如 AKT1、IL6、STAT3、EGFR 和 TNF 等。GO 富集分析表明这些靶点主要参与信号转导、细胞增殖和炎症反应等生物学过程；KEGG 通路分析揭示了 PI3K - Akt、MAPK 和 AGE - RAGE 等关键信号通路。
进一步筛选草药化合物 - 成分 - 靶点关系，确定了石菖蒲的苯丙素类成分和远志的皂苷类成分是核心活性成分。对这两类成分与 AD 靶点的交集分析发现了 50 个共享靶点，构建的 PPI 网络包含 50 个节点和 194 条边，确定了 11 个核心靶点，如 MAPK3、AKT1 等。GO 和 KEGG 富集分析显示，这些靶点在信号转导、细胞凋亡调节、神经递质和突触可塑性相关通路等方面显著富集。
分子对接结果显示，核心成分与选定靶点的结合能均为负值，表明具有良好的结合亲和力。其中，β - 细辛醚与 AKT1 的结合亲和力最强，远志皂苷元与 AKT1 的结合也较强。
综合研究结果和讨论，石菖蒲 - 远志药对治疗 AD 具有重要意义。从传统中医理论来看，石菖蒲能化痰开窍、醒神，远志可安神益智、交通心肾，二者配伍对治疗 AD 属脏腑亏虚、痰浊蒙蔽清窍者有效。现代药理学研究证实，石菖蒲的挥发油成分如 β - 细辛醚等能穿越血脑屏障，减轻神经元损伤、Aβ 沉积和 tau 蛋白过度磷酸化，改善认知功能；远志提取物及其活性成分能促进轴突生长、抑制 Aβ 分泌和减轻神经毒性。
研究还揭示了石菖蒲 - 远志药对治疗 AD 的多靶点、多通路机制。通过调节 MAPK 信号通路，抑制神经元凋亡、神经炎症和 Tau 蛋白过度磷酸化；激活 PI3K - Akt 通路，减轻 Aβ 蛋白诱导的神经毒性，对抗氧化应激和炎症因子造成的神经元损伤；干预 AGE - RAGE 和炎症相关通路，减轻慢性炎症和病理损伤；调节神经递质和突触可塑性相关通路，改善突触传递和增强突触可塑性。
与现代医学 AD 治疗药物相比，中医多成分、多靶点的治疗方式更适合 AD 复杂的病理机制。本研究确定的石菖蒲 - 远志核心药对及其关键活性成分，为开发 AD 替代或补充疗法提供了新方向。
然而，该研究也存在一定的局限性。目前结论主要基于生物信息学分析，缺乏对药对核心成分剂量 - 反应关系和生物活性的实验验证，网络药理学预测存在一定的不确定性，文献筛选可能存在选择偏倚。但总体而言，该研究建立的系统计算框架为阐释中医治疗 AD 的机制提供了新的思路和方法，为中医现代化和新药研发奠定了基础。未来研究可通过实验室实验验证关键靶点和通路，进一步拓展该框架，整合多组学数据和机器学习方法，提升中医研究的可靠性和精准性。
