综述：COVID-19 患者的自身免疫性溶血性贫血（AIHA）：105 例临床特征和结局的系统评价

这篇综述聚焦 COVID-19 患者的自身免疫性溶血性贫血（AIHA）。通过系统分析 105 例患者数据，发现男性略多，冷凝集素 AIHA 常见。类固醇治疗有效，AIHA 会加重 COVID-19 病情。早期识别和治疗很关键，为临床提供重要参考。

　　

引言

COVID-19（coronavirus disease 2019）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）引发的病毒性疾病，2019 年 11 月在中国武汉出现，2020 年 3 月被世界卫生组织列为全球大流行病。SARS-CoV-2 通过其刺突蛋白与宿主细胞表面的血管紧张素转化酶 2 受体（ACE2）结合进入细胞，可引发宿主免疫反应、炎症反应和细胞因子风暴，导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性肺损伤（ALI）等多种病症 ，还会出现肺外表现，如急性心脏损伤、心律失常、急性肾损伤等。

自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是一种罕见的免疫介导疾病，由抗红细胞（RBC）膜自身抗体引起，导致红细胞破坏和血液系统失调。其分为原发性（约占 50%）和继发性，后者常伴随自身免疫疾病、淋巴增殖性疾病或病毒感染等。近期，与 COVID-19 相关的 AIHA 病例报道增多，可能机制是 SARS-CoV-2 刺突蛋白与 RBC 表面锚蛋白 - 1 蛋白结构相似，引发分子模拟，导致机体对自身抗原产生交叉反应 。此外，COVID-19 还与冷凝集素病（CAD）和温抗体型溶血性贫血有关，不同类型 AIHA 的诊断和治疗策略不同。由于 COVID-19 患者贫血与住院死亡率增加有关，本综述旨在探讨 AIHA 与 COVID-19 感染的关系，描述其临床特征、人口统计学特点和管理策略。

方法

1. 协议注册：本研究遵循 Cochrane 系统评价和荟萃分析手册以及 PRISMA 声明的指南，实施总结系统评价的指南，并在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册，注册号为 CRD42024592054。
2. 文献检索策略：从研究开始至 2025 年 2 月，系统检索 CINAHL Nursing、PubMed、Google Scholar、Scopus CrossRef 和 CINAHL Complete 等数据库。精心选择检索词，包括 COVID-19、SARS-CoV-2、自身免疫性溶血性贫血、AIHA 等，使用布尔运算符 “AND” 和 “OR” 细化检索。
3. 纳入标准：纳入所有英文发表的研究 COVID-19 与 AIHA 关系的文章，尤其是 COVID-19 感染后新诊断 AIHA 以及描述 COVID-19 诱导 AIHA 临床特征和管理方法的研究。排除与 COVID-19 或 AIHA 无关、报告 COVID-19 感染后既往 AIHA 缓解、仅涉及非人类受试者、综述文章和缺乏原始数据的会议摘要。
4. 研究识别与选择：两名研究者独立检索文献，交叉核对结果，将文献导入 Rayyan 去除重复项，然后分标题摘要评估和全文审查两个阶段进行筛选，筛选过程中如有冲突，由另外两名研究者和一名资深作者共同协商解决。
5. 数据提取：两名研究者使用数据提取表从选定研究中收集和记录数据，包括研究特征、参与者特征、研究结果、临床特征和管理策略等，数据经资深作者双重检查和修正，最后进行描述性分析。
6. 数据合成策略：本研究为全面系统评价，旨在提取数据综合分析 COVID-19 感染与 AIHA 发病率的关系以及最有效的管理方法，尽可能使用描述性分析。
7. 偏倚风险评估：两名 reviewers 独立使用 Joanna Briggs Institute 的批判性评价工具评估病例报告、病例系列和横断面研究的偏倚风险，如有分歧，与第三名资深 reviewer（MAy）达成共识。

结果

1. 研究筛选结果：检索到 1402 篇文章，根据纳入标准，最终 85 篇进入数据提取阶段，这些文章包括 80 篇病例报告、4 篇病例系列和 1 篇分析性横断面研究。研究发表年份涵盖 2020 - 2025 年，其中 2020 年 23 篇，2021 年 27 篇等。105 例患者中，85 例报告了国家，71 例（83.5%）来自亚洲，12 例（14%）来自美国，2 例（2.35%）来自欧洲。
2. 患者人口统计学和临床特征：105 例患者的平均年龄为 50.6±21.2 岁，男性 57 例（54.3%），女性 48 例（45.7%），均确诊 COVID-19。72 例评估凝集素的患者中，41 例（48.2%）有冷凝集素，28 例（32.9%）有温凝集素，3 例（3.5%）为混合凝集素，33 例凝集素状态未记录。90 例患者平均血红蛋白水平为 5.99mg/dL，45 例平均网织红细胞计数为 8.54%，70 例平均乳酸脱氢酶（LDH）为 1105.37U/L，25 例平均触珠蛋白水平为 30mg/dL。82 例（78%）患者康复，15 例（14.29%）死亡，8 例（7.61%）因缺乏结局数据被排除，总体死亡率为 16.4%（若纳入 8 例无结局数据患者）。
3. 首发症状：98 例报告症状的患者中，最常见症状为发热（40%）、咳嗽（39%）、呼吸急促（41%）、疲劳（42%）等，约 87.7% 患者出现至少一种 COVID-19 相关症状，约 24.4% 出现至少一种溶血相关症状。
4. 治疗方法和结局：105 例患者中，16 例因管理计划记录不明确未纳入分析，89 例有明确管理计划的患者中，82 例康复。78 例（95%）康复患者接受了类固醇治疗，不同治疗方法的康复率不同，如输血患者康复率为 85.9%（49/57），利妥昔单抗治疗患者康复率为 88.2%（15/17）等。多种治疗方案联合使用时，康复率有所差异，如仅用类固醇治疗的 18 例患者中，16 例（88.9%）康复；同时接受类固醇和输血的 12 例患者中，11 例（91.6%）康复。治疗的平均持续时间为 23 天，康复患者缓解或稳定的平均时间为 18.9±14.7 天。15 例死亡患者（死亡率 14.3%）中，4 例（26.7%）直接死于严重溶血，多数死亡（66.7%）是由 COVID-19 相关并发症导致，如呼吸衰竭、败血症休克等。15 例患者有既往疾病，其中 10 例患有特定类型癌症，最常见的是慢性淋巴细胞白血病和边缘区淋巴瘤。
5. 纳入文章质量评估：使用 Joanna Briggs Institute 的批判性评价工具评估，所有纳入文章质量均为良好。多数文章清晰呈现患者人口统计学、临床病史、诊断方法和治疗干预等信息，有助于评估治疗效果。评估有分歧时，通过咨询资深作者（MAy）达成共识。

讨论

1. 发病机制：COVID-19 患者的溶血性贫血由多种病理生理机制相互作用导致。SARS-CoV-2 感染引发的氧化应激可导致高铁血红蛋白血症，引起非溶血性贫血；病毒蛋白（如 S 和 ORF3a）可与血红蛋白结合，导致其变性和免疫凝集；病毒通过与 CD147 结合进入红细胞，引发细胞内氧化应激，增加微血管炎症易感性；此外，病毒还可能影响红细胞结构蛋白和脂质代谢，降低红细胞变形能力，使其易发生溶血。总体而言，COVID-19 患者的溶血性贫血是直接红细胞损伤和间接诱导抗红细胞膜自身抗体共同作用的结果。
2. 临床特征与性别差异：本研究中 105 例患者平均年龄 50.6 岁，男性 AIHA 患病率略高，这与部分研究结果不同。有研究表明，COVID-19 感染中男性更易出现严重疾病和针对 I 型干扰素的自身抗体，而无症状或轻症患者则无此现象。
3. 预后比较：与普通 COVID-19 患者相比，AIHA 患者恢复率（78%）较低，死亡率（14.3%）较高。普通 COVID-19 患者死亡率约为 5.8%，恢复率约为 94.16% ，这表明 AIHA 会显著恶化 COVID-19 患者的预后。
4. 症状出现时间：从 COVID-19 检测到 AIHA 表现的平均时间为 13.1 天，不同研究报道的时间范围有所差异。了解这一间隔时间有助于医护人员对高危患者进行密切监测。
5. 症状表现特点：多数患者（87.7%）表现出 COVID-19 相关症状，而溶血相关症状（24.4%）相对较少，这与原发性 AIHA 不同。COVID-19 患者溶血症状延迟出现，可能是由于全身炎症掩盖了早期贫血迹象，且医生更关注 COVID-19 的治疗。因此，对 COVID-19 患者应提高对溶血的临床怀疑和筛查，尤其是贫血程度异常或溶血标志物升高的患者。
6. 实验室检查意义：本研究中患者平均血红蛋白水平较低，LDH 水平和网织红细胞计数升高，与其他研究结果相似。这些实验室指标有助于诊断 COVID-19 相关 AIHA，同时发现死亡患者多伴有多种基础疾病。
7. 治疗效果分析：本研究支持类固醇在治疗 COVID-19 诱导的 AIHA 中的积极作用，78 例接受类固醇治疗的患者中多数康复。类固醇可减轻炎症反应，调节过度活跃的免疫反应，防止器官损伤和呼吸窘迫，常用于治疗 AIHA。此外，利妥昔单抗和输血等治疗方法也有一定疗效，可作为类固醇治疗的补充。
8. 死亡率影响因素：AIHA 在 COVID-19 患者死亡率中起双重作用，既直接导致严重溶血相关并发症，又加重 COVID-19 病情。多数死亡由 COVID-19 相关并发症引起，但 AIHA 会加剧组织缺氧，而 COVID-19 感染引发的全身炎症又会加重溶血，形成恶性循环，导致 AIHA 患者死亡率高于普通 COVID-19 患者。
9. 既往疾病的影响：本研究发现 15 例患者有既往疾病，尤其是肿瘤疾病。有研究表明，血液系统恶性肿瘤患者感染 COVID-19 后死亡率较高，因此对于合并肿瘤疾病的 COVID-19 患者，应给予更多关注和治疗。
10. 未来研究方向：未来需要更多多中心队列研究来明确 COVID-19 相关 AIHA 的流行病学和临床特征，深入探究其病理生理机制，开展随机对照试验验证类固醇等治疗方法的疗效，研究既往疾病对预后和治疗反应的影响，探索辅助治疗方法和新型治疗药物的作用，加强对高危人群的监测和早期诊断。
11. 研究的优势与局限：本综述的优势在于系统的研究方法，广泛分析了多篇文章，详细提取和综合了多方面数据，为 COVID-19 相关 AIHA 的研究提供了有价值的信息。但研究也存在局限性，如依赖病例报告和病例系列，存在发表偏倚和局限性；不同研究的诊断标准和治疗方案差异大，缺乏对照组，部分研究 AIHA 类型报告不完整，影响研究结果的准确性和普遍性。

结论

本系统评价表明，COVID-19 与 AIHA 存在关联，临床表现多样。早期识别和治疗至关重要，类固醇治疗与改善结局相关，联合治疗可提高康复率，但患者仍面临较高死亡率。医生应高度警惕 COVID-19 患者中的 AIHA，尤其是有既往疾病的患者，采取综合治疗策略，以改善患者预后。