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这篇综述介绍了 1 例 33 岁着色性干皮病 F 型（XP-F）患者出现亨廷顿病（HD）样综合征的病例。通过文献回顾，总结了 41 例 XP 伴舞蹈症患者的临床表型和基因型，建议对 HD 样综合征患者检测核苷酸切除修复（NER）基因。
引言
着色性干皮病（Xeroderma pigmentosum，XP）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征为对紫外线（UV）敏感，会出现 UV 诱导的皮肤（如严重晒伤起水泡、轻微日晒后持续红斑）和眼部（畏光、严重角膜炎、眼睑皮肤萎缩）变化，且暴露皮肤患皮肤癌的风险增加。
XP 分为九个互补组，其中八个组（XP-A 至 XP-G 加上 ERCC1 组）因核苷酸切除修复（NER）系统中的基因突变，导致 DNA 修复机制功能失调；另一组变异型（XP-V），核苷酸切除途径正常，是由编码 DNA 聚合酶 η 的 POLH 基因双等位基因缺陷引起。
XP 虽罕见，但全球均有病例，在日本（与奠基者效应和群体遗传学有关）和北非（特定地区近亲结婚率较高）等地区更为常见。除皮肤和眼部表现外，约五分之一的 XP 患者会出现神经系统症状，尤其是 XP-A、XP-B、XP-D、XP-F 和 XP-G 型患者。这些症状包括认知功能障碍、感音神经性听力损失、构音障碍、共济失调、步态障碍和锥体束症状，可能是由于神经元内活性氧物质（ROS）积累，而非直接阳光导致的 DNA 损伤，因为神经元可免受光线影响。
本文报告了 1 例 XP-F 患者，初诊时表现出亨廷顿病（Huntington's disease，HD）样综合征。同时，通过广泛的文献回顾，总结了已发表的 XP 伴舞蹈症患者的临床表型和基因型。
病例报告
一名 33 岁的欧洲裔右利手男性，因一年前开始出现不自主运动到门诊就诊。家族史和社会史无异常，其父母非近亲结婚。
患者无睡眠障碍或情绪变化，但近两年来偶尔出现找词困难和轻度双侧听力损失，未进一步明确。神经系统检查显示，患者定向力正常、注意力正常；眼球运动检查发现扫视启动较慢，但无眼球震颤或复视；无构音障碍或运动持续性障碍；肌张力正常，无震颤，仅存在轻度双侧轮替运动障碍；存在全身性舞蹈症，无法完成鲁利亚测试；深腱反射活跃，但无锥体束征和感觉障碍；步态呈共济失调特征，无法进行串联步态，但姿势反射保留。
神经心理学测试显示，患者言语记忆和构建能力下降，执行功能明显障碍。脑部 3T 磁共振成像（MRI）显示全脑萎缩，尤其是小脑和脑干。
对 HD 及所在地区常见的脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxias，SCAs，如 SCA-1、SCA-2、SCA-3、SCA-6、SCA-7、SCA-8 和 SCA-17）进行基因检测，结果均为阴性。进行广泛的外周血检查，包括电解质、肝酶、铁代谢、维生素 A、E、B1、B6 和 B12、同型半胱氨酸、全反钴胺素、叶酸、HIV 抗原、抗心磷脂和抗磷脂抗体、血清抗神经元抗体谱（抗 Yo、抗 Hu、抗 Ri、抗 CV2、抗 Ma2、抗 Amphiphysin、抗 DNER、抗 SOX1、抗 Recoverin）以及针对神经元抗原（NMDA-R、IGLON5、DPPX）的抗体，结果均为阴性。外周血涂片未发现棘形红细胞。
由于血清铜蓝蛋白临界值偏低，进行眼科检查、24 小时尿铜水平检测和肝脏 MRI 检查，均未发现异常。电生理检查显示下肢神经传导速度正常。
进行 18F - 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 - 计算机断层扫描（18F-FDG PET/CT）以筛查副肿瘤性神经系统综合征，未发现隐匿性肿瘤。脑部 18F-FDG 正电子发射断层扫描显示，颞叶皮质区、丘脑底区和小脑的示踪剂摄取减少。
此外，患者自幼对光敏感，轻微日晒后即出现红斑，自幼面部有明显的雀斑样色素沉着。转诊至皮肤科后，诊断为脂溢性角化病，无恶性迹象。在所有检查均无定论后，进行全外显子测序和后续的家族分离分析，发现 ERCC4 基因存在两个致病性复合杂合突变：c.1811 + 1G > A 和 c.2395C > T（p.Arg799Trp），确诊为 XP-F。
文献回顾
通过检索，共确定了 16 篇病例报告和病例系列，描述了 41 例 XP 患者出现舞蹈症的临床表型。这些患者中，绝大多数（N = 38，93%）至少有轻度小脑受累，神经认知功能障碍（N = 33；81%）和构音障碍（N = 31；76%）的发生率较高。此外，上运动神经元病变（N = 27；66%）和周围神经元体征（N = 26；63%）也较为常见，感音神经性听力损失也频繁出现（N = 21；51%）。
在可获取遗传数据的 33 例患者中，大多数（N = 21，64%）的突变位于 ERCC4 基因。近一半的 XP 患者（N = 15，46%）携带复合杂合突变。错义突变 c.2395C > T 最为常见（N = 17，52%），在复合杂合和纯合状态下均有出现（分别为 13 例和 4 例）。大多数患者属于互补组 F（N = 18，54%），其次是互补组 A（N = 8，24%），且互补组 A 患者多为纯合突变（N = 7）。
讨论
本病例报告中的 33 岁 XP-F 患者表现出 HD 样综合征。外周血检测（如神经棘形红细胞和铜代谢降低相关检测）以及 HD 和常见 SCAs 的基因检测均为阴性，全外显子测序发现 ERCC4 基因的突变，从而确诊为 XP-F。
错义变异 c.2395C > T 此前已在出现舞蹈症的 XP 患者中报道过，是 XP 患者中最常见的遗传缺陷。该变异位于 ERCC4 基因，导致其编码的内切酶结构域高度保守区域的第 799 位精氨酸被色氨酸取代，表明其功能的重要性。该变异在 gnomAD（v2.1.1）中的等位基因频率为 6.29×10 - 4，约每 1590 个等位基因中出现 1 次。此外，还发现了一种新的剪接突变 c.1811 + 1G > A，该变异在 gnomAD 数据库（v2.1.1）中不存在，虽在 XP 中未被报道，但在 TMC6 基因中有相同的核苷酸变化，且被判定为 “可能致病”，会影响供体剪接位点，预计会导致移码突变，破坏 RNA 剪接，进而影响蛋白质产物的表达或使其功能受损。
文献回顾发现，共有 18 例 XP-F 患者存在 ERCC4 基因的多种变异。XP-F 的表型由 ERCC1 或 ERCC4 基因的致病性突变引起，因为相应的蛋白质形成 ERCC1-XPF 异二聚内切酶，该酶对核苷酸切除修复至关重要，在同源重组（HR）中也起辅助作用。这表明包括舞蹈症在内的神经系统症状，可能不仅源于切除修复功能障碍，还与同源重组缺陷有关。值得注意的是，ERCC4（也称为 FANQ）的某些突变与部分范可尼贫血病例相关，凸显了 ERCC4 功能障碍相关的更广泛表型。
对同一互补组个体的表型 - 基因型相关性研究发现，c.2395C > T 突变在复合杂合和纯合状态下，多数患者表现出舞蹈症，但也有携带该突变的患者无舞蹈症表现。同时，存在其他突变的 XP-F 患者也可能无神经系统症状，这说明表型存在异质性。
文献回顾中 41 例 XP 伴舞蹈症患者，几乎都有至少轻度的小脑体征，小脑受累是 XP 神经系统表现的主要特征。XP 中缺陷的 NER 系统在所有共济失调病例中约占 1%，在伴有认知障碍时可升至 8%。这可能是因为小脑 80% 由高代谢活性的颗粒细胞层组成，对 ROS 增加和氧化应激极为敏感，而 XP 患者体内存在这种情况。
目前 XP 尚无有效的治疗方法，主要通过广泛的皮肤和眼睛紫外线防护来预防原发性表现，还应进行皮肤科、眼科、听力学和神经学监测，患者应避免吸烟。由于该患者日常生活未受到明显影响，未启动治疗。未来可能的治疗方法包括使用人工反义寡核苷酸或逆转录病毒载体将功能基因导入角质形成细胞和成纤维细胞，以及口服盾叶鬼臼提取物作为抗炎和抗氧化剂。对于 XP 神经系统症状的药物治疗虽仍未实现，但有研究探讨了一些可能的治疗策略，如使用辅酶 Q10 进行抗氧化治疗以减轻线粒体功能障碍产生的氧化应激，用雷帕霉素重新激活下调的自噬机制，以及用阿米替林触发神经突生长来恢复突触联系。
结论
本病例中 XP 患者出现 HD 样综合征，提示 XP 可作为 HD 样综合征的鉴别诊断，尤其是在无明显小脑受累的情况下。对于表现出 HD 样综合征且伴有皮肤和 / 或小脑体征的患者，应考虑对 NER 通路关键基因进行基因检测。由于目前尚无治愈方法，治疗策略应侧重于预防皮肤和眼部变化以及进一步的氧化应激，如进行广泛的紫外线防护（甚至在室内），并开展多学科监测。
