综述：匹莫范色林治疗帕金森病精神病的镇静和睡眠安全性：临床研究数据回顾与探索性分析

这篇综述聚焦帕金森病精神病（PDP）治疗药物匹莫范色林（pimavanserin）。通过回顾 8 项临床研究，发现其对睡眠影响积极，能改善睡眠结构，且镇静及睡眠相关不良事件少。与其他非典型抗精神病药相比，优势明显，为 PDP 治疗提供新方向。

　　

一、引言

帕金森病是一种常见的进行性神经退行性疾病（NDD），除了运动症状外，还常伴有神经精神后遗症，如帕金森病精神病（PDP）、痴呆和睡眠障碍等，其中睡眠障碍在帕金森病患者中极为常见，影响着 60%-98% 的患者，并且与认知障碍的严重程度直接相关。同时，快速眼动睡眠行为障碍（RBD）不仅是帕金森病的重要危险因素和前驱标志物，还可能增加患者发展为 PDP 时出现幻觉的风险。

匹莫范色林作为一种血清素 5-HT_2A受体反向激动剂 / 拮抗剂（对 5-HT_2C受体亲和力较低），是目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的唯一用于治疗 PDP 相关幻觉和妄想的药物。然而，其他非典型抗精神病药虽常被超说明书用于治疗 PDP，但存在诸多不良影响，如加重帕金森症状、增加镇静和其他睡眠相关不良事件的风险等。鉴于此，本文对匹莫范色林在睡眠和镇静方面的安全性及耐受性数据进行了回顾和探索性分析。

二、方法

研究数据来源于 8 项先前完成的安慰剂对照临床研究，涵盖了健康志愿者、PDP 患者和患有神经退行性疾病的老年患者。这些研究涉及不同剂量的匹莫范色林（1 - 51mg），并设置了与睡眠和镇静相关的多种探索性结局指标。所有研究均遵循赫尔辛基宣言的伦理原则、良好临床实践指南以及当地适用的法规要求，患者在参与研究前均提供了书面知情同意书。

为了对比，还检索了 PubMed 上关于喹硫平（quetiapine）和氯氮平（clozapine）睡眠相关影响的文献，重点关注系统综述和临床研究出版物，优先选取与匹莫范色林现有数据相似的文章。

三、结果

1. 匹莫范色林在健康成年人中的应用：在针对 45 名健康志愿者的研究（ACP - 103 - 011）中，匹莫范色林酒石酸盐（5mg 和 20mg）显著增加了慢波睡眠持续时间，且该效果在首次治疗后（第 1 天）即出现，并在持续 13 天的给药过程中保持稳定。同时，慢波睡眠持续时间与匹莫范色林血浆水平呈正相关，表明存在剂量依赖性效应。此外，匹莫范色林还显著改善了与睡眠连续性、睡眠结构和睡眠模式相关的次要终点参数，如减少睡眠开始后的觉醒次数、增加非快速眼动（non - REM）睡眠持续时间及其在整晚睡眠中的比例等，但未改变总睡眠时间，且对睡眠起始潜伏期无影响。在睡眠相关的治疗紧急不良事件（TEAEs）方面，5mg 匹莫范色林组有 2 名志愿者报告 “睡眠更深”，1mg 组有 1 名志愿者报告 “梦境增多”，而安慰剂组未出现相关报告。
2. 匹莫范色林在 PDP 患者中的应用
   • ACP - 103 - 006/CONCEPT 2 研究：在该研究的符合方案人群（N = 52）中，匹莫范色林（≥17mg）对白天嗜睡的改善并不显著。对意向性分析（ITT）人群和修正 ITT 人群的分析结果也显示，匹莫范色林组和安慰剂组在头晕、夜间睡眠质量和白天过度嗜睡等方面相似。
   • ACP - 103 - 012 和 ACP - 103 - 020 研究：在 ACP - 103 - 012 研究中，匹莫范色林与安慰剂相比，显著改善了夜间睡眠，但对白天嗜睡无明显改善。在关键试验 ACP - 103 - 020 中，服用匹莫范色林的 PDP 患者在夜间和白天的帕金森病睡眠量表（SCOPA - Sleep）评分上均显著优于安慰剂组。对这两项研究的合并分析结果与单个研究一致，即匹莫范色林在夜间睡眠评分上显著优于安慰剂，但在白天嗜睡评分上无显著差异。
   • 综合安全性总结：对治疗持续时间≥6 周的研究（ACP - 103 - 012、ACP - 103 - 014 和 ACP - 103 - 020）和开放标签扩展（OLE）研究（ACP - 103 - 010 和 ACP - 103 - 015）的汇总数据进行综合安全性分析发现，匹莫范色林组和安慰剂组在睡眠相关 TEAEs 的发生率上相似。在匹莫范色林组中，嗜睡、失眠、体位性低血压和头晕的发生率分别为 2.9%、2.6%、1.6% 和 4.4%；在安慰剂组中，相应的发生率分别为 2.6%、3.0%、5.2% 和 4.3%。因任何 TEAE 导致匹莫范色林停药的患者占 7.3%，其中与睡眠相关的 TEAE 仅为 1 例嗜睡（0.3%）和 1 例晕厥（0.3%）。
   
   
3. 匹莫范色林在 NDD 患者中的应用：在研究 ACP - 103 - 046 中，与安慰剂相比，匹莫范色林在第 8 周时显著改善了睡眠障碍量表（SDI）总分的变化。在发生率≥1% 的 TEAEs 中，匹莫范色林组有 6 名患者（1.5%）报告头晕，安慰剂组有 3 名患者（0.8%）报告头晕。
4. 其他非典型抗精神病药：典型和非典型抗精神病药常导致镇静，在老年人群中更为明显。喹硫平虽未被 FDA 批准用于治疗 PDP，但却是治疗 PDP 最常用的非典型抗精神病药。然而，其在 PDP 治疗中的疗效尚未得到充分证实，且存在较高的镇静和嗜睡发生率。氯氮平对 PDP 有一定疗效，且不会加重运动症状，但由于存在粒细胞缺乏症的风险，在美国使用时需要严格的安全监管，其镇静发生率约为 44%，也是导致停药的常见原因之一。

四、讨论

综合各项研究，匹莫范色林在改善睡眠方面表现良好，无论是在健康志愿者、PDP 患者还是 NDD 患者中，它都能改善或不影响睡眠相关指标，且不会引起镇静或加重其他睡眠相关不良事件。这一特性对于帕金森病患者尤为重要，因为睡眠障碍与认知障碍和幻觉密切相关。

与其他用于治疗 PDP 的非典型抗精神病药相比，匹莫范色林具有明显优势。喹硫平疗效不足，氯氮平虽有效但存在安全隐患和耐受性问题，且二者均会导致睡眠相关不良事件，影响患者生活质量。而匹莫范色林对 5-HT_2A和 5-HT_2C受体的高特异性，使其能够有效治疗精神病症状的同时，不影响睡眠质量和白天嗜睡情况。

目前虽缺乏匹莫范色林与喹硫平或氯氮平的头对头临床研究，但已有一些初步研究结果显示匹莫范色林在治疗 PDP 方面的潜力。不过，匹莫范色林在睡眠量表变化方面的临床意义可能有限，且本综述和探索性分析存在一定局限性，如缺乏头对头研究、文献检索不全面以及数据为事后分析等。总体而言，现有临床研究数据表明，匹莫范色林在镇静和睡眠相关不良事件方面风险较低，且有助于改善夜间睡眠和睡眠结构。