综述：嗜麦芽窄食单胞菌感染的当代抗菌治疗原理：一项叙述性综述

这篇综述聚焦嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）感染的抗菌治疗。探讨了不同抗菌药物或联合用药的作用，分析现有治疗药物的药效学及临床证据，评估联合治疗与单药治疗的优劣，为临床治疗和 EUCAST 标准修订提供依据。

　　

嗜麦芽窄食单胞菌感染的当代抗菌治疗原理：一项叙述性综述

嗜麦芽窄食单胞菌是一种广泛存在于环境中的革兰氏阴性杆菌，常作为定植菌存在于患者标本中，但在免疫功能低下、重症监护患者以及囊性纤维化或支气管扩张患者中，它可能引发严重感染，且该菌对多种抗菌药物具有固有耐药性。

抗菌耐药性

嗜麦芽窄食单胞菌拥有两个可诱导的染色体基因 L1（一种 B3 类金属 β- 内酰胺酶）和 L2（一种具有头孢菌素酶水解活性的丝氨酸 β- 内酰胺酶），这使得它对包括碳青霉烯类、头孢菌素和氨曲南在内的所有 β- 内酰胺类药物耐药。此外，它还能产生两种蛋白酶（ClpA 和 HtpX）、氨基糖苷类修饰酶（如氨基糖苷磷酸转移酶 APH-3’-IIc 或乙酰转移酶 AAC-6’-Iz）以及多种 RND 外排泵（如 SmeYZ），导致对氨基糖苷类药物耐药。同时，染色体编码的 Smqnr基因会降低氟喹诺酮类药物的活性，还可能携带获得性基因，使其对更多药物耐药，包括三甲氧苄氨嘧啶 - 磺胺甲恶唑（trimethoprim-sulfamethoxazole，TMP-SMX）。

当前治疗选择

TMP-SMX 是治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染最常推荐的药物，也是目前欧盟抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）唯一给出折点的药物。多年来，还有其他一些药物被推荐用于治疗，可单独使用或与其他药物联合，如氟喹诺酮类（环丙沙星和左氧氟沙星）和米诺环素，这些药物主要用于对 TMP-SMX 不耐受或过敏的患者。此外，头孢他啶、多西环素、替加环素和莫西沙星等也曾在临床实践中使用，但部分药物在一些国家难以获取合适的制剂。

其他药物的药效学和临床研究能否为当前推荐提供信息？

TMP-SMX 在时间杀菌实验中显示，其对嗜麦芽窄食单胞菌最多仅具有抑菌作用，这一结果在体外动态模型中也得到了证实。对其他药物的时间杀菌实验表明，米诺环素、替加环素、左氧氟沙星、头孢他啶和头孢吡肟等在接近健康人群血浆浓度 - 时间曲线稳态下平均游离药时曲线下面积（AUC）的浓度时，均未显示出抗菌活性。

对于嗜麦芽窄食单胞菌，非 β- 内酰胺类药物的药代动力学 / 药效学（PK/PD）指标是 24 小时游离药时曲线下面积除以病原体的最低抑菌浓度（fAUC₂₄/MIC），β- 内酰胺类药物则是 24 小时内游离药物浓度超过病原体 MIC 的时间百分比（%fT>MIC）。动物模型将感染部位暴露 24 小时后病原体的抑菌效果和杀菌 1 log₁₀（即菌落数较初始计数减少 10 倍）作为非严重和严重感染的治疗目标值。

近年来多项研究探索了常用药物的 PK/PD，包括体外时间杀菌实验、体外 PK/PD 模型、中性粒细胞减少小鼠大腿和肺部模型以及临床结局研究。研究总结出的 PK/PD 指标和目标值显示，除头孢地尔外，其他常用推荐药物在最高推荐给药方案下，观察到的 PK/PD 临界值比已公布的嗜麦芽窄食单胞菌流行病学临界值（ECOFFs）低 2 - 8 倍，这表明这些药物即使采用最大剂量给药，也无法覆盖该菌野生型菌株的 MIC 范围，其治疗的适宜性受到质疑。

是否有临床证据表明 TMP-SMX 应被取代作为一线治疗药物？

7 项近期发表的研究比较了不同药物治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的临床结局。这些研究大多涉及多种严重感染类型，部分聚焦于肺炎或排除尿路感染，且多数包含联合治疗的患者。由于试验设计的异质性（其中两项为荟萃分析），研究结果的解释存在一定困难。

在比较氟喹诺酮类（主要是左氧氟沙星）和 TMP-SMX 的研究中，两项显示氟喹诺酮类更优，两项未发现差异。四项比较米诺环素（一项研究中还包括多西环素）和 TMP-SMX 的研究，结果显示二者无差异或差异较小。综合来看，现有临床证据不支持将 TMP-SMX 从一线治疗药物的推荐中替换，但考虑到 PK/PD 研究结果，也可能是这些研究中比较的药物均不是最佳选择。

含或不含 TMP-SMX 的联合治疗是否优于单药治疗？

联合治疗常用于治疗严重的嗜麦芽窄食单胞菌感染，也是美国感染病学会最新指南的推荐方案。近期有三项研究比较了联合治疗和单药治疗。第一项是 2022 年对先前研究的荟萃分析，另外两项分别来自 4 个临床中心，一项仅针对肺炎病例，另一项涵盖所有严重感染类型。这三项研究中联合用药的药物组合有所不同，但 TMP-SMX 和 / 或氟喹诺酮类是最常见的方案。

研究结果表明，联合治疗相比单药治疗并无明显优势，仅在特定情况下（如 Chen 等人的研究中，急性生理学与慢性健康状况评分系统 II（APACHE II）≥15、免疫功能低下宿主）可能有一定益处。这三项研究均未涉及所用给药方案是否恰当的问题，联合治疗看似缺乏优势，可能是由于目前研究的联合用药组合并非最佳，和 / 或给药方案不合适。

临床意义

EUCAST 参考上述研究来确定哪些药物值得设定折点，并据此制定了当前的折点表。目前推荐的所有药物，即使在最高公布剂量下，PK/PD 目标达标率也不足，无法涵盖嗜麦芽窄食单胞菌野生型菌株的 MIC 范围，这影响了抗菌药物敏感性试验的准确性，难以区分野生型菌株和获得性耐药菌株。而且数据库中部分被归类为嗜麦芽窄食单胞菌的菌株可能并不属于该物种，进一步增加了确定野生型分布的难度。

出于历史原因，EUCAST 保留了 TMP-SMX 的折点，以便实验室能向临床医生报告至少一种药物，但这并非理想方案，因为 TMP-SMX 常因患者过敏或不耐受而无法使用。对于左氧氟沙星和米诺环素等药物，EUCAST 未制定折点，部分原因是检测该菌种存在困难。

头孢地尔在体外显示出良好的抗菌活性，已用于治疗嗜麦芽窄食单胞菌引起的严重感染，但相关临床经验有限。在关键注册研究中，病例数量较少，不过近期一些研究显示了其治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的临床疗效。在一项中性粒细胞减少兔肺炎模型研究中，头孢地尔的疗效优于 TMP-SMX。综合考虑，EUCAST 认为头孢地尔是目前替代 TMP-SMX 的最佳选择，但还需要更多临床证据来确定临床折点。由于从临床标本（除血培养外）中分离出嗜麦芽窄食单胞菌常代表定植而非感染，抗菌治疗的获益存在疑问，临床疗效评估也更具挑战性，这使得所有治疗建议都面临一定的复杂性。