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本文综述了近红外（NIR）激活的金纳米星（AuNSs）和金纳米棒（AuNRs）在靶向联合癌症治疗中的应用。阐述了其光热治疗（PTT）机制、与其他疗法的协同作用、功能化策略等，探讨了面临的挑战与未来方向，为癌症治疗提供了新思路。
1. 引言
癌症是全球范围内的重大健康问题，传统治疗方式如化疗、放疗和手术干预存在诸多挑战，如癌细胞耐药、损伤健康组织及产生长期并发症等。纳米技术在癌症治疗中的应用为解决这些问题带来了希望，金纳米星（AuNSs）和金纳米棒（AuNRs）因其独特光学、物理和化学性质，在癌症治疗领域展现出巨大潜力。
AuNSs 和 AuNRs 具有独特的局域表面等离子体共振（LSPR）特性，能有效吸收和转换近红外光为热，用于光热疗法（PTT）选择性破坏癌细胞。同时，它们还可作为药物载体，实现靶向药物递送。然而，其临床转化面临毒性、生物分布和长期安全性等问题。例如，包封配体、合成副产物等可能导致细胞毒性，纳米颗粒在体内易在肝脏和脾脏等器官积累，且长期毒性数据有限。尽管如此，AuNSs 和 AuNRs 在多模态癌症治疗中已取得显著进展，如在药物递送、放疗、免疫激活和成像引导治疗等方面均有应用，但仍需进一步优化以实现临床应用。
2. 光热疗法（PTT）作为核心机制
2.1 与其他疗法的协同组合
PTT 利用 AuNSs 和 AuNRs 将近红外光转化为热的能力，实现对癌细胞的选择性消融。同时，它们与其他疗法结合可产生协同效应。在化疗方面，负载化疗药物的 AuNRs 和 AuNSs 可实现 pH 响应性药物释放，增强对肿瘤生长的抑制作用。如负载阿霉素（DOX）的 AuNRs 与 PTT 协同，有效抑制肺癌生长；功能化的 AuNSs 通过联合化疗 - 基因 - 光热疗法，显著降低乳腺癌细胞活力。
在免疫疗法中，AuNS@CaCO3/Ce6 负载的自然杀伤（NK）细胞通过 PTT、光动力疗法（PDT）和免疫激活的协同作用，在黑色素瘤治疗中实现高细胞凋亡率；RGD 功能化的 AuNRs 通过中性粒细胞递送，显著提高结肠癌细胞的光热毒性。此外，AuNRs 与葡萄糖氧化酶（GOx）和红细胞膜结合，可消耗肿瘤内葡萄糖，降低 ATP 生成和热休克蛋白（HSPs）介导的热抗性，与 PTT 联合有效抑制结肠肿瘤生长。
2.2 放疗和成像
AuNSs 在放疗中可增强 X 射线吸收，提高活性氧（ROS）生成，降低肿瘤体积。例如，在前列腺癌模型中，AuNSs 可使肿瘤体积在较低辐射剂量下减少 50%。同时，PEG 化的 AuNSs 可实现精确的 CT/MRI 引导 PTT，通过 64Cu 标记探针可在体内进行有效 PET 追踪，为肿瘤治疗提供了更精准的手段。
2.3 临床转化挑战
AuNSs 和 AuNRs 在临床转化中面临稳定性、靶向精准性和长期安全性等挑战。AuNRs 在肿瘤微环境中易聚集，需要表面稳定剂维持光热效率；PEGylation 虽可减少肝脏摄取，但可能影响肿瘤穿透且存在长期器官保留问题。此外，标准化合成协议的缺失影响产品的可重复性和质量，这些问题限制了它们的临床应用。
3. 功能化策略
AuNSs 和 AuNRs 在靶向癌症治疗中的有效性很大程度上依赖于表面功能化，主要策略包括以下几种：
- 配体共轭：通过连接靶向配体如抗体、肽或叶酸等，使纳米结构能够选择性结合癌细胞受体，提高细胞摄取并减少脱靶效应。
- 聚合物涂层：使用生物相容性聚合物如聚乙二醇（PEG）进行涂层，可延长纳米颗粒的循环时间，减少免疫清除，增强肿瘤积累。
- 层层组装：该方法通过顺序沉积带相反电荷的聚电解质，实现多种治疗剂的结合和可控药物释放。
- 仿生方法：如用细胞膜包裹纳米颗粒，可增强免疫逃避和靶向效率。
功能化不仅改善了纳米结构的生物相容性和稳定性，还通过优化其光学和表面性质，提高了治疗效果。例如，抗体共轭的 AuNPs 可显著提高对癌细胞的特异性结合，PEGylation 可通过增强渗透和滞留（EPR）效应增加肿瘤积累，层层组装和仿生策略也在多种研究中展现出良好的应用前景。
4. 负载靶分子的 AuNRs 和 AuNSs 的生物分布
了解 AuNRs 和 AuNSs 的生物分布和消除率对优化其治疗和诊断应用至关重要。AuNRs 在体内呈现快速分布和缓慢消除的特点，其大小影响在器官中的分布和清除，较小的 AuNRs（<10nm）易被肾脏清除，10 - 50nm 的颗粒主要被肝脏和脾脏吸收，而大于 50nm 的颗粒仅部分被肝脏清除。AuNRs 在静脉注射后主要在肝脏和脾脏积累，且较小的 AuNRs 在这些器官中的摄取随时间下降更明显。
AuNSs 与 AuNRs 类似，也在肝脏和脾脏快速积累，其药代动力学呈现双室模型。PEG 化的 AuNSs 在肿瘤中的积累效果较好，如在 24 小时达到最大肿瘤与肌肉比。同时，AuNSs 的消除速率相对较慢，PEG 化的 AuNSs 血液循环时间较长，这有利于其在肿瘤部位发挥作用，但也可能增加长期毒性风险。
5. AuNRs 和 AuNSs 活性治疗特性的实验分析类型
在纳米颗粒用于癌症治疗的过程中，面临着生物污损、调理作用和被巨噬细胞及网状内皮吞噬细胞快速清除等挑战。研究开发了具有自主转变能力的 AuNRs，可在血液中保持非活性状态，进入肿瘤后转变为活性细胞穿透纳米颗粒，减少脱靶毒性，提高肿瘤对放疗的敏感性。此外，基于纳米颗粒的光免疫疗法通过近红外激光驱动的 Janus 纳米马达，增强肿瘤穿透、光热消融和免疫治疗效果，为肿瘤治疗提供了新的思路。
6. AuNRs 和 AuNSs 的光热疗法（PTT）特性
6.1 PTT - 化疗
PTT 与化疗的结合可通过双载药实现热消融和化疗的同步进行，降低癌细胞耐药性，增强细胞毒性。例如，负载亲水性和疏水性药物的纳米颗粒在治疗过程中，既能利用热效应破坏癌细胞，又能释放化疗药物杀死癌细胞，提高治疗效果。
6.2 PTT - PDT
PTT 与光动力疗法（PDT）结合，可利用两者的优势，增强 ROS 生成和肿瘤破坏。
- AuNRs：AuNRs 在近红外区域具有强光学消光特性，其 LSPR 可通过调整纵横比进行调节，实现特定波长的吸收，光热转换效率（PCE）可达 21% - 39%。激光照射下，AuNRs 通过电子 - 电子和电子 - 声子弛豫机制吸收光并产生热，有效破坏癌细胞。
- AuNSs：AuNSs 独特的多尖端结构增强了其光学性质，LSPR 调谐范围更广，在特定条件下光热转换效率高达 28.75%，且具有更高的摩尔加热速率。此外，AuNSs 还可作为表面增强拉曼散射（SERS）检测的底物，实现治疗和诊断的双重功能。
7. AuNSs 和 AuNRs 合成方法的进展
为了更好地控制 AuNSs 和 AuNRs 的形态和性能，研究人员开发了多种合成方法。
- 水凝胶基合成：将纳米颗粒纳入水凝胶形成多刺激响应光子水凝胶（MRPHs），可用于可视化检测和药物递送。例如，制备含有 AuNRs 的光子晶体模板，MRPHs 在近红外光照射、温度和 pH 变化时表现出结构颜色和尺寸的变化，实现对多种刺激的响应。
- 电化学方法：通过两电极电化学池合成 AuNRs，利用铂电极作为阴极，金板作为阳极，在含有特定表面活性剂的溶液中进行电解，使 AuBr4?离子在阴极还原形成 AuNRs。
- 光化学方法：与电化学方法类似，光化学合成使用紫外线作为还原剂。通过混合特定的溶液并暴露于不同波长的紫外线，可合成具有不同 LSPR 波长范围的 AuNRs，波长范围受银浓度影响。
- 石墨烯氧化物 - 金纳米棒：AuNRs 可通过原位和异位方法与石墨烯氧化物（GO）结合。异位法分别合成 AuNRs 和 GO 后再合并，原位法则是在 GO 表面直接生长 AuNRs。但原位法难以控制金纳米棒的生长，而异位法可能导致 AuNRs 在 GO 表面聚集，需要使用连接剂或稳定剂防止聚集。
8. 提高 AuNRs 和 AuNSs 治疗性能的见解
AuNPs 的表面功能化对提高其稳定性和生物相容性至关重要，主要通过物理吸附或共价连接实现。非共价相互作用包括静电吸附和疏水相互作用，如通过层层组装（L - b - L）方法修饰 AuNPs，可实现电荷反转，促进纳米颗粒从内体 / 溶酶体迁移，提高基因递送效率。共价相互作用则通过硫与 AuNPs 的化学结合连接靶向分子和治疗配体，如 6 - 巯基嘌呤 - 9 - β - D - 核糖呋喃糖苷（6 - MPR）修饰的 AuNPs 可增强药物积累。此外，点击化学在 AuNPs 表面功能化中也得到广泛应用，通过 Cu（I）催化的叠氮 / 炔点击（CuAAC）化学，可实现高效、稳定的功能化。
9. 监测 GNRs 和 GNSs 的治疗负载及其释放
为了提高药物的疗效，将药物包裹或连接在纳米载体上是一种有效的策略。例如，通过共价或物理封装的方式将药物与 AuNRs 或 AuNSs 结合。研究人员通过不同方法实现了药物在纳米载体上的负载和可控释放，如利用酸不稳定的腙键将 DOX 连接到 AuNRs 上，在酸性环境中实现药物释放；合成含有脂质体的 AuNSs，通过近红外脉冲激光照射使脂质体破裂，释放封装的药物。这些研究为实现精准治疗提供了可能。
10. AuNRs 和 AuNSs 与不同纳米平台的协同用于 CHT - PTT 癌症治疗
将 AuNRs 和 AuNSs 与其他纳米平台结合，可提高癌症治疗效果。例如，设计 pH / 光热双响应的纳米纤维药物递送系统，同时负载紫杉醇和石墨烯氧化物 / 金纳米棒（GO/Au NRs），在 PTT/CHT 联合治疗中实现对 A549 肺癌细胞的有效治疗；合成 CaTiO3: Yb, Er（CTO）纳米纤维与 AuNRs 和玫瑰红（RB）共共轭，实现 PDT 和 PTT 的协同作用；开发基于 AuNSs 的微纤维布拉格光栅装置，用于光热调制和增强传感器灵敏度；制备含有姜黄素的红细胞和血小板膜包裹的 AuNSs（R/P - cGNS），增强抗癌效果并避免巨噬细胞吞噬。
11. 使用 AuNRs 和 AuNSs 进行癌症管理的不同方法
11.1 癌症成像剂
AuNRs 和 AuNSs 在癌症成像中具有重要应用。与传统成像标记相比，AuNRs 具有无分解或光漂白、纵向等离子体吸收和散射信号强等优势，可用于设计新型光学活性试剂，实现分子成像和光热癌症治疗的同步进行。例如，制备 SERS 标签和多层涂层的 AuNRs，用于多模态肿瘤检测和光动力治疗；使用生物相容性 AuNRs 作为多模态探针，对癌细胞进行标记。AuNSs 也被广泛应用于生物成像和治疗，其独特的结构使其成为优秀的 SERS “热点”，可实现癌细胞靶向的 SERS 成像和光热治疗。
11.2 癌症药物递送
AuNRs 和 AuNSs 作为药物递送载体展现出良好的性能。AuNRs 可通过 DNA 教程开发基于近红外活性的递送系统，实现对肿瘤的靶向治疗；合成 SiO2壳包裹的 AuNRs，作为温度门控分子释放药物。AuNSs 也可用于高效的药物递送，如释放米托蒽醌治疗肺癌细胞，设计具有热门控功能的 AuNSs 释放 DOX，且对健康细胞毒性较小。此外，红细胞和血小板膜包裹的 AuNSs 可有效递送药物，增强抗癌效果。
11.3 癌症检测和分离
AuNRs 和 AuNSs 在癌症检测和分离方面发挥着重要作用。基于 AuNRs 的等离子体传感器可用于检测癌症抗原和循环肿瘤 DNA（ctDNA）点突变；AuNRs 还可用于癌症细胞的靶向和敏感的光声检测。AuNSs 在癌症生物标志物检测中也有应用，如基于 AuNSs 的免疫传感器可用于检测癌症生物标志物，AuNSs 增强的电化学发光可用于检测癌症干细胞膜生物标志物。
12. 挑战和未来方向
AuNRs 和 AuNSs 在临床转化中面临诸多挑战，如长期毒性和器官积累需要进一步研究，合成方法需优化以实现大规模生产并保证质量和可重复性，提高靶向特异性和减少脱靶效应仍是关键问题，同时需要开发可靠的成像和监测技术。未来研究应聚焦于开发多功能纳米结构，实现诊断和治疗的一体化，推动个性化和精准医学的发展。具体方向包括先进的靶向策略、绿色合成和微流控制备技术、与新兴疗法的结合、个性化治疗方案的设计、提高长期安全性和生物降解性、克服肿瘤微环境障碍以及制定临床转化路线图等。
13. 结论
AuNRs 和 AuNSs 凭借其独特的光学、热学和功能化特性，在癌症治疗领域展现出巨大的潜力，为实现精准、多模态治疗提供了可能。然而，要实现临床应用，还需克服合成、安全性和靶向性等方面的挑战。通过创新的设计、跨学科的合作以及对基础研究的深入探索，有望在未来十年内推动基于 AuNRs 和 AuNSs 的纳米疗法获得 FDA 批准，为全球癌症患者带来新的希望。
