综述：仿生水凝胶在关节软骨缺损修复中的研究进展：免疫调节与软骨生成的协同作用

这篇综述系统阐述了仿生水凝胶（Biomimetic Hydrogel）在关节软骨缺损修复中的设计原则，重点分析了其通过模拟细胞外基质（ECM）的力学特性（如弹性模量0.1-2 MPa）和生化微环境（如TGF-β、IL-10递送），实现免疫调节（M1/M2巨噬细胞极化）与软骨生成（SOX9/II型胶原激活）的双重功能，为骨关节炎（OA）治疗提供创新策略。

　　

1. 引言

关节软骨作为无血管的结缔组织，其损伤修复面临重大挑战。传统临床技术如微骨折术常形成力学性能较差的纤维软骨，而仿生水凝胶凭借三维网络结构、可编程力学特性（压缩模量0.5-1.5 MPa）及ECM模拟能力，成为再生医学的新星。水凝胶不仅能填充缺损，还能通过动态响应关节的压缩-剪切应力（σ_s=μP），重塑软骨特有的梯度力学环境（表层摩擦系数μ≈0.001）。

2. 仿生水凝胶的设计原则

2.1 ECM仿生

天然软骨ECM含80%水分，其核心成分II型胶原和硫酸软骨素（CS）通过非共价键形成致密阴离子域。仿生水凝胶通过整合RGD肽段或HA（透明质酸）构建细胞适配微环境，如硫酸化藻酸盐 hydrogel 可增强FGF受体信号，促进GAGs（糖胺聚糖）合成。

2.2 力学特性

润滑机制：水凝胶通过流体膜润滑（黏度η与速度v协同）和边界润滑（聚合物链排斥作用）实现超低摩擦。梯度模量设计是关键——硬质核心（>100 kPa）抑制炎症，而软壳（<10 kPa）促进M2巨噬细胞极化，如MMP敏感型PEG水凝胶可通过原位软化降低NF-κB通路激活。

2.3 生物活性调控

细胞递送：水凝胶的黏弹性支架通过整合素锚定MSCs，抑制其成骨/成脂漂移。因子控释：如IL-4负载的明胶甲基丙烯酰（GelMA）支架可延长因子半衰期至14天，通过STAT3通路上调TGF-β表达。

3. 免疫调节策略

巨噬细胞表型转换（M1促炎 vs M2修复）是核心开关。物理调控：负电荷水凝胶（如PMPC）通过静电作用阻断TNF-α与受体结合；化学调控：槲皮素/壳聚糖 hydrogel 抑制NLRP3炎症小体，使ROS降低60%。ECM仿生成分（如II型胶原）可直接激活α₂β₁整合素信号，促进IL-10分泌。

4. 软骨生成促进

ECM再生：磺化HA水凝胶使聚集蛋白聚糖（Aggrecan）合成提升3倍。组织整合：动态蛋白 hydrogel 通过TGF-β₁富集引导宿主细胞迁移，而Nrf2激活型糖肽 hydrogel 同步清除ROS并促进胶原沉积。

5. 总结与展望

未来需突破动态响应材料（如光降解水凝胶）与个体化设计（基于生物标志物定制模量）。多组学分析将揭示M2c亚型（分泌MMP抑制剂）在晚期修复中的作用，而类器官模型可优化临床转化路径。