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本文采用综合双方法学，结合数据挖掘、计算毒性预测和实验验证评估黄酮类化合物毒性。研究发现其在抗菌、抗癌方面有潜力，但毒性阻碍临床转化。AI/ML 计算毒理学虽有前景，但存在局限性。对黄酮类毒性研究有重要参考价值。
引言
黄酮类化合物是植物产生的一类次生代谢物，拥有独特的苯并吡喃酮环结构，其基本碳骨架（C6-C3-C6）构成多样的结构，进而分为黄酮、黄酮醇、黄烷酮等六大子类，还可分为糖苷和苷元形式 。这类化合物具有多种生物活性，像抗菌、抗癌、抗炎等，在医药领域极具潜力。
不过，不少多酚和植物化学物存在毒性问题。例如，从甘薯中分离的绿原酸、松树属植物中的碧萝芷，虽抗氧化性强，但高剂量时会引发氧化应激和 DNA 损伤；茶叶中的柯里拉京有抗菌作用，却会干扰共生微生物群、刺激皮肤；姜黄素能抗癌，可生物利用度低，大剂量使用还会造成肝毒性和内分泌紊乱。这都表明，要想安全有效地利用多酚和植物化学物，精确的剂量控制、全面的药代动力学评估以及毒性分析必不可少。
对 53 种富含黄酮和多酚的药用植物提取物的研究发现，其化学多样性与细胞毒性并无明显关联，这意味着毒性可能由复杂的植物化学相互作用、结构特异性或浓度依赖性生物活性所介导。虽然结构活性关系（SAR）分析能依据结构和电子特征对黄酮类化合物进行分类，但在某些功能改变与潜在毒性之间的机制联系上仍有欠缺，像氢键能力、糖基化、迈克尔受体性质与氧化应激、脱靶相互作用等毒性之间的关系。此外，现有的计算方法在预测代谢反应方面也存在不足，无法充分评估黄酮类化合物作为药物和潜在毒物的特性。因此，深入研究黄酮类化合物的毒性，对其在膳食补充剂、功能性食品和治疗干预中的合理应用至关重要。
研究目的
本研究旨在综合探究主要黄酮类化合物的毒性特征，通过整合多种方法，系统地收集、分析和解读数据，为黄酮类化合物的安全性评估和合理应用提供依据。
数据来源
研究人员从 Google Scholar 和 PubMed 等可靠学术数据库中系统检索数据，使用 “黄酮类化合物”“黄酮类化合物毒性”“药代动力学”“体外 / 体内”“毒性” 等特定关键词，筛选出 2005 年以后发表的文章作为研究数据来源。
研究结果
实验数据及 ProTox 3.0 和 ADMET AI 生成的预测毒理学数据以表格形式呈现在补充文件中，涵盖化合物名称、湿实验室状态、市场状态、CAS 编号等重要信息。
对黄酮类化合物的分析显示，黄酮的临床和计算机模拟（in silico）数据对比，有助于理解其治疗潜力和毒性问题。其中，芹菜素 - 7 - O - 葡萄糖苷和木犀草素 - 7 - O - 葡萄糖苷展现出良好的应用前景。
毒性终点相关性分析表明，在测试的黄酮类化合物（n = 115）中，约 87.1% 的化合物存在呼吸毒性风险，这凸显了呼吸毒性是黄酮类化合物毒性研究的关键关注点。
大量研究证实，黄酮类化合物可通过调节氧化应激、神经炎症和代谢紊乱，调控细胞信号通路和转录机制，对神经退行性和代谢性疾病起到保护作用。例如，英国生物银行队列研究发现，常食用富含黄酮类化合物的食物，与降低相关疾病风险有关。
黄酮类化合物生物利用度低且差异大，主要受分子量、糖基化、代谢转化、肠道微生物群相互作用及食物基质等因素影响。不过，新策略如增强肠道吸收、改变吸收部位、提高代谢稳定性和构建药物递送系统等，有望解决这些问题。
未来展望
基于人工智能 / 机器学习（AI/ML）的计算毒理学正推动黄酮类化合物药物安全性评估的变革，但目前存在可解释性差、准确性不足和监管合规性问题。像 ADMET-AI 和 ProTox 3.0 等多数 AI 模型属于 “黑箱” 模型，难以阐释黄酮类化合物在肠道微生物群和遗传多态性影响下的代谢机制，这限制了其在实际研究中的应用。未来需进一步改进 AI 模型，提高其在黄酮类化合物研究中的可靠性和实用性。
结论
黄酮类化合物凭借调节氧化应激、诱导细胞凋亡和调节细胞周期等多重机制，在抗菌和抗癌治疗方面展现出潜力，如芹菜素、槲皮素和染料木黄酮的抗癌活性，以及查耳酮类化合物的抗菌和抗炎特性。然而，其复杂的毒性限制了临床应用。本研究采用的计算和实验相结合的双重方法，为全面评估黄酮类化合物的毒性和治疗潜力提供了有效途径，有助于推动黄酮类化合物在医药领域的合理应用和开发。
