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这篇综述聚焦溃疡性结肠炎（UC）。UC 发病率上升，现有治疗存在局限。文章探讨肠道微生物群及其代谢产物在 UC 中的作用，介绍相关病理变化，还阐述了基于调节它们的治疗方法，为 UC 创新治疗策略提供理论依据。
1. 引言
溃疡性结肠炎（UC）是一种常见且难治的炎症性疾病，其特征为结直肠黏膜充血、糜烂和溃疡，临床症状包括反复腹痛、腹泻、黏液脓血便，严重影响患者生活质量。近年来，UC 发病率呈上升趋势，给社会带来沉重的健康经济负担。
目前 UC 的治疗药物如氨基水杨酸类、糖皮质激素等，旨在抑制免疫和炎症反应，但长期使用存在不良反应和高复发率等问题。研究发现，UC 的发病机制与肠道微生物群及其代谢产物的异常密切相关。与健康人相比，UC 患者肠道微生物群发生显著改变，且肠道微生物群及其代谢产物在维持肠道微环境稳态、调节免疫系统、营养代谢等方面发挥重要作用，因此，通过调节肠道微生物群及其代谢产物来治疗 UC 成为研究热点。
2. 肠道微生物群保护肠道
肠道微生物群包含约 100 万亿的细菌、病毒、真菌等微生物，其中超过 90% 是拟杆菌门和厚壁菌门，它们参与多种生理过程，并形成肠道微生物屏障。
2.1 肠道微生物群对构建肠道黏膜免疫系统至关重要
研究表明，无菌（GF）动物的肠道免疫系统比无特定病原体（SPF）动物发育不成熟。引入特定肠道菌群可改善这一状况，说明肠道微生物群在早期肠道免疫系统发育中起关键作用。辅助性 T 细胞 17（Th17）细胞和调节性 T 细胞（Treg）细胞分泌的细胞因子分别促进和抑制炎症，维持两者平衡对肠道免疫功能至关重要。肠道微生物群失调时，Th17 细胞增多，引发肠道黏膜炎症反应。此外，肠道微生物群诱导产生的分泌型球蛋白 A（sIgA）和血管生成素 - 4（Ang4）等抗菌物质，可保护肠道上皮细胞（IEC）免受毒素和病原体侵害，而 GF 小鼠中这些物质表达水平显著降低。
2.2 肠道微生物群维持肠道屏障完整性
肠道微生物群通过两种方式维持肠道屏障完整性。一方面，它控制上皮细胞的更新和修复，确保肠道 IECs 增殖和凋亡平衡。GF 小鼠因缺乏肠道微生物群，肠道形态异常，肠绒毛缩短，肠道表面积减少。另一方面，肠道微生物群调节肠道黏蛋白的产生，黏蛋白可抑制腔内细菌附着和浸润肠道上皮。GF 小鼠盲肠中分泌黏蛋白的杯状细胞数量低于 SPF 小鼠，而大肠杆菌内毒素处理可促进 GF 小鼠黏蛋白释放。
3. 肠道微生物群代谢产物保护肠道
肠道微生物群对宿主健康影响巨大，其产生的小分子代谢产物如短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸（Trp）、胆汁酸（BAs）等，是宿主与肠道微生物群相互作用的信使，参与肠道信号传递，对免疫调节、屏障保护和营养代谢有益。
3.1 短链脂肪酸
SCFAs 是肠道中丰富的细菌代谢产物，由肠道微生物群在结肠和盲肠分解不可消化的膳食纤维产生，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs 可调节 IEC 功能、影响肠道蠕动、增强肠道屏障完整性和改善宿主代谢。例如，丁酸能通过调节杯状细胞黏蛋白基因转录，增加黏液层厚度，还可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），促进上皮细胞间紧密连接重构。此外，SCFAs 具有抗炎特性，可抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，上调 G 蛋白偶联受体（GPCRs）信号通路，促进 Treg 细胞生长，减少结肠固有层促炎细胞因子合成和分泌。
3.2 色氨酸
Trp 是人体无法内源性合成的必需杂环氨基酸，主要由肠道微生物群在消化系统中合成。它在肠道内通过三条代谢途径发挥作用。在犬尿氨酸（Kyn）途径中，产生的代谢产物如犬尿喹啉酸（Kna）等对肠道黏膜有保护和免疫调节作用；在 5 - 羟色胺（5 - HT）途径中，Trp 代谢生成的 5 - HT 影响肠道蠕动、分泌、血管舒张和营养吸收；在吲哚途径中，Trp 转化为吲哚及其衍生物，激活芳香烃受体（AhR），减少促炎细胞因子产生，保护肠道健康。
3.3 胆汁酸
肝细胞产生的 BAs 对脂肪消化至关重要，也是糖脂代谢和免疫稳态的重要信号分子。超过 95% 的合成 BAs 在回肠被重吸收，仅约 5% 到达结肠，在结肠中被特定细菌转化为次级胆汁酸（SBAs）。SBAs 与 G 蛋白偶联胆汁酸受体（TGR5）和法尼醇 X 受体（FXR）相互作用，维持肠道稳态。激活 FXR 或 TGR5 可抑制 NF - κB 通路转录，发挥抗炎作用。TGR5 还可调节巨噬细胞激活，不同亚型巨噬细胞对其反应不同，但总体表现为抗炎效应。此外，SBA 与受体结合可保护肠道屏障，促进肠道隐窝再生和修复。然而，并非所有 SBAs 都有保护作用，如脱氧胆酸会抑制结肠上皮恢复，加重炎症。
4. 肠道微生物群及其代谢产物在 UC 中的变化和影响
越来越多证据表明，UC 的发病与肠道微生物群及其代谢产物的异常密切相关。肠道微生物群多样性和丰度降低，削弱微生物防御机制，使病原菌易于侵入肠道黏膜，破坏肠道屏障，引发免疫失调，促进结肠炎发展。同时，微生物群失调改变了 SCFAs、Trp 和 BAs 等关键代谢产物的水平，影响肠道免疫稳态和屏障功能。
4.1 肠道微生物群在 UC 中的变化和影响
UC 患者肠道微生物群的数量和组成发生改变。与健康人相比，有害微生物增多，有益微生物减少，如拟杆菌门和放线菌门增多，厚壁菌门减少。一些机会致病菌和病原菌如肠杆菌科和某些变形菌门属可引发炎症，产生内毒素，加速结肠炎进展；有益细菌减少则导致肠道抗菌肽水平降低，削弱肠道保护屏障，使 IEC 更易受病原体侵害。此外，肠道微生物群失调导致 Th17 和 Treg 细胞失衡，加重结肠炎。
4.2 肠道微生物群代谢产物在 UC 中的变化和影响
- SCFAs 与 UC：UC 患者中产生 SCFAs 的细菌减少，导致肠道中乙酸、丁酸和丙酸水平改变。粪便中丁酸和乙酸水平在 UC 患者各阶段均下降，尤其是活动期 UC 患者，丁酸产生菌数量也减少，缓解期有所恢复。SCFAs 水平降低可能抑制肠道上皮紧密连接蛋白分泌，影响肠道屏障功能。虽然外源性补充 SCFAs 可能是治疗 UC 的潜在途径，但在小鼠结肠炎模型中，补充 SCFAs 并未改善症状，可能与补充方式、丁酸浓度或疾病模型有关，其在 UC 中的具体机制和作用仍需进一步探索。
- Trp 与 UC：UC 的发展与 Trp 代谢异常密切相关。临床研究发现，UC 患者 Trp 水平降低，且与疾病严重程度呈负相关。补充 Trp 及其部分代谢产物可缓解小鼠 UC 模型的结肠炎症状，而饮食中去除 Trp 则增加疾病易感性。Trp 缺乏会导致 Kyn 合成增加，抑制效应 T 细胞和自然杀伤细胞增殖和功能，Kyn 与 Trp 的比值与 UC 疾病严重程度呈正相关，因此 Trp 及其代谢产物可能是 UC 治疗的新靶点。
- BAs 与 UC：正常情况下，初级胆汁酸（PBA）和 SBA 保持平衡，UC 患者肠道微生物群失调打破了这一平衡，粪便中 PBA 浓度升高，SBA 浓度降低。SBA 作为 FXR 和 TGR5 的高亲和力配体，其减少抑制了受体激活，降低抗炎效应。恢复 SBA 水平可缓解 UC 症状，机制可能与减少结肠组织中性粒细胞浸润有关。此外，UC 患者腹泻可能与 BA 吸收不良有关，粪便 BA 浓度越高，结肠损伤面积越大，调节 BA 代谢平衡有望成为 UC 治疗的新方向。
5. 基于调节肠道微生物群及其代谢产物的 UC 治疗方法
恢复肠道微生物群及其代谢产物的初始状态，有望恢复肠道生理功能。近年来，针对调节肠道微生物群及其代谢产物的 UC 治疗方法成为研究热点，包括粪菌移植（FMT）、益生菌、益生元和微 / 纳米颗粒等。
5.1 粪菌移植
FMT 是将健康供体的粪便细菌转移到患者远端胃肠道，以恢复肠道菌群平衡。FMT 可通过 Toll 样受体（TLR）途径刺激免疫细胞释放免疫球蛋白，触发肠道体液免疫反应，维持肠道稳态。它还能降低肠道 pH 值，限制有害微生物的黏附和传播。早在 1989 年就有 FMT 治疗 UC 的研究，近年来更多研究证实其治疗 UC 的可行性。例如，有患者在接受多种传统治疗无效后，经 FMT 治疗症状缓解，内镜下炎症减轻，且长期随访显示病情持续缓解。FMT 还可增加产丁酸菌如毛螺菌科的比例。然而，FMT 的安全性和维持效果尚未得到充分评估，可能存在菌血症、肠道黏膜免疫功能改变等副作用，其作用机制也需进一步研究。
5.2 益生菌
益生菌是能在宿主定植并改善宿主健康的活菌，常见的有乳酸杆菌属、双歧杆菌属等。研究表明，益生菌可通过平衡微生物群治疗 UC。例如，嗜黏蛋白阿克曼菌可增加厚壁菌门丰度，恢复结肠炎小鼠肠道微生物群结构，减轻炎症，保护黏膜屏障。双歧杆菌可通过增加 SCFAs 合成，减轻结肠炎动物炎症。益生菌与传统抗炎药物联合使用，治疗效果优于单独使用益生菌。但部分益生菌存在安全隐患，如大肠杆菌 Nissle 1917 基因组中的 pks 致病岛可能与结直肠癌发展有关，因此使用益生菌治疗 UC 时，需深入研究其安全性和治疗效果。
5.3 益生元
益生元是一类能被人体肠道有益微生物特异性分解利用的有机化合物，主要包括功能性寡糖。益生元可刺激内源性肠道微生物群增殖，增强肠道功能，抑制肠道病原菌生长，促进有益菌扩散，使患者肠道微生物群恢复平衡。例如，菊粉可增加结肠乳酸菌数量，降低肠道 pH 值，缓解结肠炎症状；抗性淀粉（RS）可被肠道微生物群利用，增加产 SCFAs 细菌数量；发芽谷氨酰胺和富含半纤维素的大麦食物可被代谢为丁酸，修复肠道屏障，减轻结肠炎症。虽然益生元单独治愈 UC 不太现实，但因其易于食用、成本效益高且生物相容性好，可作为长期使用的治疗辅助手段。
5.4 微 / 纳米颗粒
微 / 纳米颗粒包括微粒（MPs）和纳米颗粒（NPs），因其独特性质在医学领域受到关注。一些微 / 纳米颗粒可通过调节肠道微生物群或代谢产物对 UC 起保护作用。NPs 可直接附着于肠道病原菌，调节肠道细菌。金属 NPs 如银纳米颗粒（AgNPs）、铜纳米颗粒（CuNPs）和锌纳米颗粒（ZnNPs）具有抗菌活性，且抗菌机制与抗生素不同，不易导致肠道微生物群耐药。MPs 可作为载体，保护抗体或益生菌免受胃环境破坏，使其安全到达结肠，参与调节肠道微生物群和代谢产物。例如，抗体负载的水凝胶微胶囊和载有益生菌的一氧化氮（NO）响应性微胶囊，在 UC 动物模型中均显示出治疗效果。此外，以益生元或合生元为原料的微胶囊，不仅具有抗炎作用，还能调节肠道微生物群及其代谢产物。将 NPs 封装在微球中，有望开发出针对结肠的口服药物递送系统。微 / 纳米颗粒在 UC 治疗中具有很大潜力，但需开发更多针对炎症部位主要微生物及其副产物的微 / 纳米颗粒，以提高治疗准确性。
6. 结论
调节肠道微生物群及其代谢产物的治疗方法为 UC 治疗带来新希望，但目前仍面临诸多挑战。由于肠道微环境复杂，难以确定整个肠道微生物群及其代谢产物的作用。需要更多 UC 患者样本、更有效的检测方法和综合数据库，结合宏基因组学和生物信息学技术，深入分析和验证数据，以明确各种肠道微生物群及其代谢产物的分子机制。同时，还需开展更多体外、体内和转化研究，确定这些治疗方法的适应证、安全剂量和潜在不良反应，为未来临床应用奠定基础。
