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在单抗治疗中，IgG1 与 FcγRIIIa 的相互作用影响疗效。研究人员针对糖基化和轻链（LC）同种型对该相互作用的影响展开研究。结果发现二者显著影响复合物稳定性，这为单抗设计优化及提升治疗效果意义重大。
近几十年来，单克隆抗体（mAbs）在人类治疗领域掀起了一场革命，其中 IgG1 是市面上最常见的单抗类型。它就像人体免疫系统中的 “智能导弹”，不仅能精准识别并结合特定抗原，还能通过与免疫受体（如 FcγRIIIa）相互作用，激活一系列免疫反应，增强免疫系统对病原体或肿瘤细胞的攻击能力。不过，这枚 “导弹” 的威力发挥，很大程度上取决于它与 FcγRIIIa 的 “配合默契度”。
此前研究表明，IgG1 的 Fc 段 N - 糖基化修饰，尤其是 Asn297 位点的岩藻糖基化，会显著影响其与 FcγRIIIa 的结合亲和力。岩藻糖基化就像是给 IgG1 装上了一个特殊 “开关”，一旦开启（存在岩藻糖），会使 IgG1 与 FcγRIIIa 的结合亲和力降低，就像给 “导弹” 的导航系统设置了障碍，导致其攻击目标的能力减弱；而关闭这个 “开关”（去除岩藻糖），则能增强二者的结合，提升免疫反应。除了糖基化，轻链（LC）同种型也被发现可能影响 mAbs 的构象行为，但它对 IgG1 与 FcγRIIIa 相互作用的具体影响，还像一团迷雾，有待揭开。
为了深入了解这些影响，来自国外的研究人员开展了一项全面的计算研究。他们以阿达木单抗（adalimumab）和阿维鲁单抗（avelumab）为研究对象，这两种单抗分别代表了具有不同 LC 同种型（阿达木单抗为 κ 型，阿维鲁单抗为 λ 型）的 IgG1 子类，并对它们的岩藻糖基化（G0F）和非岩藻糖基化（G0）状态进行研究。研究人员想知道，糖基化和 LC 同种型这两个因素，到底是如何影响 IgG1 与 FcγRIIIa 相互作用的稳定性和构象动力学的，进而影响单抗治疗效果的，这对于优化单抗治疗策略、开发更有效的抗体疗法至关重要。最终，该研究成果发表在《Computational and Structural Biotechnology Reports》上。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是分子动力学（MD）模拟技术，通过它来模拟 IgG1 与 FcγRIIIa 形成的复合物在溶液中的行为，观察其结构和构象变化；其次，使用 MM - GBSA 方法计算复合物的平均结合自由能（ΔGbind），以此评估复合物的稳定性；此外，还运用了结构分析工具，如计算均方根偏差（RMSD）、分析接触位点和计算溶剂可及表面积（SASA）等，来详细分析复合物的结构特征和相互作用情况 。
生成和 MD 模拟 mAb::FcγRIIIa 复合物
研究人员从之前的加速 MD 模拟中筛选出合适的抗体结构，与 FcγRIIIa 的晶体结构进行对接，构建了不同的 mAb::FcγRIIIa 复合物模型。MD 模拟结果显示，所有复合物在约 150 ns 后达到稳定状态，且受体的 RMSD 值比抗体低，说明受体构象更稳定。聚类分析也表明，与受体结合后，抗体的构象稳定性增强。
复合物的表征
- 抗体 - 受体接触：研究发现，FcγRIIIa 与阿达木单抗的接触范围更广，而与阿维鲁单抗的相互作用则主要局限于抗体的特定区域。二者都通过 Fc 段的特定区域（Asn325 - Leu328）与受体结合，但还涉及许多之前未被发现的新残基。MM - GBSA 计算结果表明，非岩藻糖基化的抗体（G0）与受体形成的复合物比岩藻糖基化的（G0F）更稳定，差异具有统计学意义。
- 构象分析
- 铰链区和 Fab 结构域：在铰链区，与受体结合后，阿达木单抗铰链区与轻链的相互作用减少，而阿维鲁单抗则增加；阿达木单抗铰链区的 SASA 值变化表明其与受体结合时铰链区参与度高，阿维鲁单抗则相反，且岩藻糖基化对二者铰链区的影响不同。Fab 结构域的构象在与受体结合后基本保持稳定，说明受体结合对 Fab 结构域构象影响较小。
- Fc 区：阿达木单抗的 Fc 区在未结合时比阿维鲁单抗更开放，结合受体后，阿达木单抗的 Fc 区关闭，阿维鲁单抗的 Fc 区打开，这表明 Fc 区的构象变化是稳定复合物的关键。
- N - 糖链行为：结合受体后，G0 抗体的一条糖链会向 Fc 腔内移动，而 G0F 抗体的糖链位置不变。这表明糖链与抗体的相互作用在复合物形成中起到重要作用，且受体糖基化对结合影响不大。
研究人员通过分析得出结论：糖基化模式和 LC 同种型对 IgG1 与 FcγRIIIa 的相互作用影响显著。岩藻糖基化和 λ - LC 同种型会降低复合物的稳定性，而 κ - LC 同种型和非岩藻糖基化则有助于增强结合稳定性。此外，研究还发现了新的受体结合残基，这加深了人们对抗体 - 受体复合物稳定结构因素的理解。
这项研究意义重大，它揭示了 IgG1 与 FcγRIIIa 相互作用的关键结构决定因素，为单抗药物的设计和优化提供了重要理论依据。在未来的药物研发中，可以根据这些发现，通过调整糖基化模式或选择合适的 LC 同种型，开发出更高效的单抗药物，提升抗体疗法的治疗效果，为众多患者带来新的希望。同时，研究中发现的新结合残基也为后续的定点突变研究提供了方向，有望进一步优化单抗与受体的相互作用，推动抗体治疗领域的发展。
