基于多模态纵向数据的阿尔茨海默病动态轨迹建模与预测研究

本研究针对阿尔茨海默病（AD）进展预测的临床挑战，开发了整合静态痴呆评分（SDS）与贝叶斯非线性混合效应模型（ME）的LgAD框架。通过5,033例多模态数据建模，实现了3年前AD转化预测准确率0.916±0.022，为个体化病程管理提供新范式。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为全球最主要的神经退行性疾病，2023年已影响3850万人，预计2050年患者将突破1亿。这种疾病如同缓慢燃烧的森林火灾，临床症状往往在病理变化发生多年后才显现。当前临床面临的核心困境在于：静态诊断方法（如MRI分类器、认知量表分析）虽能识别即时状态，却难以捕捉疾病动态演变规律；而现有纵向预测模型多局限于单时间点预后，缺乏连续轨迹刻画能力。这导致医生如同仅凭单张照片预测天气变化，难以精准把握个体患者的病程拐点。

为解决这一难题，研究人员开发了名为LgAD的创新框架。该研究首次将静态痴呆评分（Static Dementia Score, SDS）与非线性混合效应模型（Mixed-Effects model, ME）相结合，构建了从群体到个体的双层预测体系。通过分析ADNI数据库中883名患者（共5,033次观察）的多模态数据（包括MP-RAGE MRI、MMSE认知评估等），模型不仅描绘出群体级AD进展曲线（如70岁出现MCI转化临界点），更通过患者特异性变形参数实现个体化预测。令人瞩目的是，该模型提前3年预测AD转化的准确率达0.916±0.022，为临床决策提供了宝贵的时间窗口。

关键技术方法包括：1) 采用正则化CatBoost模型处理多模态缺失数据生成SDS；2) 基于贝叶斯框架的非线性ME建模时空演变；3) 结合双重聚类技术（预后聚类与轨迹聚类）实现疾病分期。所有数据均来自ADNI队列，包含至少4次随访的稳定诊断轨迹患者。

【Patients】研究纳入883例纵向随访患者，其中239例保持正常认知（NC），76.0±6.1岁，数据验证了模型在稳定与进展型MCI（sMCI/pMCI）鉴别中的应用基础。

【Methodology of the proposed LgAD architecture】三阶段架构突破传统局限：首阶段通过SDS量化即时痴呆程度；第二阶段ME模型将SDS时程数据拟合成连续曲线；最终通过机器学习聚类实现轨迹分类。这种设计如同将离散照片拼接成动态影像，首次实现AD进展的"电影式"观测。

【Characterization of global and sub-populations trajectories】群体曲线显示：NC→MCI转化平均发生于70岁，MCI→AD转化在84岁，与医学共识存在5年差异。亚组分析揭示sMCI患者曲线始终低于转化阈值，而pMCI组呈现显著上升斜率，证实模型可捕捉细微进展差异。

【Comparison of population trajectories with medical knowledge of AD】尽管模型预测的MCI转化年龄（70岁）晚于临床报道的早期AD发病年龄（65岁），但研究者指出这反映了群体中包含非转化者的稀释效应，实际pMCI亚组的转化时间与医学认知高度吻合。

结论表明，LgAD框架通过SDS-ME协同建模，首次实现AD进展的连续动态预测。其核心价值在于：1) 临床层面，0.952±0.013的诊断准确率为早期干预提供可靠依据；2) 科研层面，亚组轨迹分析为AD异质性研究开辟新途径。作者Antoine de Mori和Clovis Tauber特别指出，该模型可整合PET、脑脊液等新增模态，未来或将成为AD精准医疗的标准分析工具。论文发表于《Computers in Biology and Medicine》，其方法论创新为神经退行性疾病研究提供了可推广的时空建模范式。