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本文聚焦多孔微针（PMN），阐述其作为透皮盐桥在生物医学工程中的优势。介绍了 PMN 的制备技术，探讨其降低透皮电阻的作用，还展示了在皮肤电位测量、水肿监测、生物标志物检测及分子运输等方面的应用，极具科研与应用价值。
引言
微创微针（MNs）在透皮医学领域应用广泛，如药物递送、皮下液体采样和生物传感等。MNs 根据材料和结构可分为多种类型，其中多孔微针（PMN）内部有微 / 纳米通道网络，具有高分子渗透性和大存储容量。此外，PMN 填充电解质溶液后具有离子导电性，可作为低侵入性 “盐桥”，在生物医学领域有诸多潜在应用。
PMN 的制备
PMN 可由金属、陶瓷、有机材料（如硬树脂、可生物降解聚合物）等制成。微成型技术适合制作 PMN 的针状结构，通过将基础材料和致孔剂（后续去除的牺牲材料）的混合物引入针形模具，固化后去除致孔剂来实现。对于金属或陶瓷，可通过烧结去除粘结剂和致孔剂；对于聚合物，水溶性固体（如盐和糖）可作致孔剂。冷冻铸造（冰模板法）是另一种制备方法，利用冰颗粒和线作为致孔剂。制作 PMN 时，需找到基础材料和致孔剂的最佳比例，过高或过低的致孔剂比例都会影响 PMN 的性能。本文介绍的 PMN 系统以聚甲基丙烯酸缩水甘油酯（PGMA）为基础材料，聚乙二醇（PEG）为致孔剂（致孔剂比例 45%）。该 PMN 的每根针（针长 100 - 600μm）都有支撑结构，能提高穿透皮肤的概率。从扫描电子显微镜（SEM）图像可见，直径约 0.5μm 的树脂颗粒相互粘结，间隙约 1.0μm。通过重量法测量的孔隙率与理论值相符，表明大部分致孔剂已溶解。该 PMN 具有亲水性，能通过毛细管作用吸收电解质溶液，充当盐桥。根据力 - 位移曲线，PMN 在约 50N 的负载下可能会塌陷，但该强度足以穿透皮肤。
PMN 降低透皮直流电阻
皮肤的电学性质在透皮工程应用中至关重要。填充磷酸盐缓冲液（PBS）的 PMN 典型电阻低于 10kΩ，而皮肤电阻极高，在兆欧（MΩ）范围。插入 PMN 后，皮肤电阻可降低一个数量级。PMN 突破角质层后，活表皮层（约 200kΩ）的电阻成为测量值的主要组成部分，且降低后的透皮电阻在不同插入压力（1.0 - 2.0N）下保持稳定。移除 PMN 后，电阻会突然增加，这是由于皮肤组织的弹性使孔隙物理闭合，随后是生理伤口愈合过程。这证明传统（非多孔）微针形成的孔不稳定，而 PMN 可作为离子和分子的稳定透皮通道。
经表皮电位测量（监测屏障功能）
传统上，经表皮水分流失（TEWL）用于评估皮肤屏障功能，但该方法受测量点出汗和大气湿度干扰，需在恒温恒湿的专用房间测量，难以在日常条件下长期跟踪皮肤屏障功能变化。经表皮电位（TEP）可作为评估皮肤屏障功能的另一个指标。TEP 沿表皮厚度产生，是由于活表皮中离子（Na+）的主动运输，皮肤表面呈负电位，可达数十毫伏。皮肤屏障受损会导致 TEP 值急剧下降，可能是由于过多水分蒸发破坏了表皮中的离子浓度梯度。为微创且直接地测量 TEP 绝对值，一种基于 PMN 的系统被开发出来。该系统的 PMN 侧面涂有一层薄聚对二甲苯，仅尖端暴露，可使离子传导至表皮下的精确区域。将尖端开口的 PMN 集成到贴片式可穿戴系统中，能长时间（数小时）监测 TEP。皮肤屏障具有昼夜节律，这种新测量技术有助于深入了解皮肤功能的日常变化。
表皮直流电阻测量（水肿传感）
维持身体水分平衡对健康和医疗至关重要，如中暑、日常水肿、夜尿症、心血管疾病和肾衰竭等都与身体水分含量有关。传统的通过测量全身交流（AC）阻抗的人体成分秤，对细胞间水分含量波动不太敏感。利用 PMN 可测量表皮层的直流电阻，该电阻会随局部水分含量（水肿）变化。在小腿上进行的电阻测量能反映水肿情况，水肿增加时电阻值降低，受试者站立伸展后电阻值恢复。目前正在努力将该系统制成可穿戴设备，以便在日常活动中测量水肿。由于此处测量的电阻值因身体部位和个体而异，更适用于监测身体水分含量的变化，在诊断孕妇水肿和监测透析治疗终点等方面有应用潜力。
表皮层生物标志物分子的电化学测量
基于 MN 的传感器因能微创直接接触皮下组织液而受到关注。传统使用 MN 作为葡萄糖和电解质传感器电极的研究，通常需要在针外设置对电极，需多个针组合形成电化学（EC）系统。本文介绍的系统利用 PMN 作为盐桥的特性，将整个 EC 系统集成在针内。由于表皮内存在电场（TEP），将测量系统整合在单个针内意义重大，不仅简化了系统。尖端开口的 PMN 部分涂有薄聚对二甲苯，仅暴露尖端，通过溅射铂电极或涂覆离子载体膜电极，分别用于安培法或电位法测量。电极涂层很薄，不会堵塞孔隙，确保针内部与外部环境的离子连通。基于 PMN 的安培法系统成功测量了经甲萘醌刺激的猪皮肤切片中 H2O2生成量的增加。过多的活性氧（ROS）如 H2O2会导致光老化，引发皱纹、老年斑等，还可能诱发皮肤疾病，包括皮肤癌。此外，还开发了基于 PMN 的电位离子传感器用于分析间质液（ISF），并在离体猪皮上评估了其性能，证明可用于监测真皮内电解质（如 Na+）。
电渗流驱动的透皮分子运输（药物递送和 ISF 采样）
透皮药物递送是 MNs 的典型应用，药物可涂在针上或与可溶解针混合，通过扩散穿透皮肤。PMN 插入皮肤后可填充并递送相对大量的药物，其多孔结构产生的毛细管力有助于提取皮肤组织中的 ISF。PMN 的离子导电性可增强离子电渗疗法（IP）用于药物递送和反向离子电渗疗法（RI）用于 ISF 采样的效果。IP 和 RI 利用电位差（通常为 0.5mA/cm2或更低的低强度电流）促进分子跨皮肤运输。目前有一些关于 IP 驱动 PMN 用于主动透皮药物递送的报道，但基于电泳机制的 IP 驱动 PMN 设备在递送通量和药物选择上存在限制。因此，电渗流（EOF）作为另一种强大机制开始受到关注。当 PMN 的通道孔壁带有电荷时，根据亥姆霍兹 - 斯莫卢霍夫斯基方程会产生 EOF。通过对 PMN 进行阴离子和阳离子修饰，可实现不同方向的 EOF。利用这一特性，可将阳极和阴极的 EOF 方向都指向皮肤，实现双模式药物递送。例如，通过 3D 打印的印章状探针装置，可将阴离子和阳离子修饰的半圆形 PMN 紧密集成，在猪皮肤上实现了 FITC - 葡聚糖和罗丹明 B（RB）的双模式递送，展示了对不同电荷和大小分子的高运输通用性。在 ISF 采样方面，RI 可实现可控提取，是传统采血的无痛替代方法。通过电荷固定的 PMN 产生的 EOF 进一步促进了猪皮肤中葡萄糖的提取。实验中，将酶促果糖 / O2生物电池与 PMN 结合作为轻便安全的电源驱动 EOF。未来，将这种生物电池驱动的采样系统与先进的有机传感器结合，有望实现用于 ISF 分析的全有机贴片。
展望
本文介绍了利用以离子和分子可渗透的 PMN 作为透皮盐桥的独特电极系统，对皮肤功能进行测量和控制的研究。展示了其在评估皮肤屏障、局部水肿、ISF 中的化学物质，以及透皮药物递送和 ISF 采样等方面的应用。基于 PMN 的诊断和治疗系统，利用其微创性和对皮肤离子学的亲和力，将有助于未来医疗保健系统的发展，促进自我护理和自我药物治疗。目前正在开发一种柔性 PMN 阵列，将 PMN 嵌入柔性橡胶基板中，这将使 PMN 能够集成到各种可穿戴医疗设备中。PMN 技术的意义不仅限于医学领域，还可应用于动植物的透皮测量，有望为智能农业和畜牧业的发展做出贡献。
