综述：Delta阿片受体：被忽视的异类还是下一个重大突破

这篇综述系统梳理了Delta阿片受体（DOR）的独特药理特性与治疗潜力。作为μ（MOR）和κ（KOR）受体间的"平衡调节者"，DOR虽在骨关节炎和抑郁症临床试验中受挫，却在偏头痛、慢性疼痛（如化疗诱导外周神经病变CIPN）、物质使用障碍和代谢疾病领域展现新价值。文章重点探讨了DOR在神经免疫调控（如Treg细胞-脑膜-背根神经节DRG通路）、细胞内信号（Gαi/o/z偶联/β-arrestin 2招募）和结构药理学（钠离子结合口袋构象变化）方面的突破，同时解析了致惊厥副作用（通过GABA能系统）的规避策略（如G蛋白偏向性配体PN6047/TRV250）。

　　

Delta阿片受体：被忽视的异类还是下一个重大突破

DOR与头痛疾病
Delta阿片受体（DOR）在偏头痛治疗中崭露头角，其高密度分布于三叉神经节（TG）和三叉神经尾核（TNC）等关键区域。临床前研究显示，DOR激动剂能有效阻断硝酸甘油、降钙素基因相关肽（CGRP）和垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）诱导的头部异常性疼痛。值得注意的是，与曲坦类药物相比，DOR激动剂显著降低药物过量性头痛（MOH）风险。分子机制上，DOR与PACAP受体PAC1在感觉皮层和海马的共表达，使其能双向调控PACAP能信号——既抑制CGRP突触前释放，又阻断突触后CGRP受体激活。

DOR与疼痛的新发现
最新研究揭示了DOR在慢性疼痛自然消退中的核心作用。在化疗诱导外周神经病变（CIPN）模型中，背根神经节（DRG）的OPRD1转录水平与疼痛缓解呈正相关。机制上，脑膜驻留巨噬细胞释放的IL-10通过上调感觉神经元DOR表达促进疼痛消退，而T_reg细胞分泌的脑啡肽通过DRG中MrgprD⁺神经元上的DOR发挥镇痛作用——这种效应具有雌激素依赖性性别二态性。更有趣的是，前扣带回皮层（rACC）至脑桥核的DOR⁺神经元环路被证实是安慰剂镇痛的关键介质。

DOR与惊厥
致惊厥副作用长期阻碍DOR药物开发。研究发现，DOR激动剂通过抑制GABA能中间神经元，导致皮层锥体细胞去抑制（涉及GIRK通道和电压门控Ca²⁺通道）。结构优化取得突破：含哌啶结构的PN6047在80mg/kg剂量下仍无惊厥反应；基于DOR-ADL5859复合物冷冻电镜结构设计的ADL06，通过靶向钠离子结合口袋构象变化，在神经炎症和内脏痛模型中保持疗效且无肠道运动副作用。

新型DOR信号与药理学
DOR的亚细胞定位开辟了新方向：在炎症、酒精等刺激下，DOR从细胞内池转位至膜表面。纳米颗粒靶向递送DOR激动剂至内体可延长镇痛时长。正向变构调节剂（PAM）BMS-986187通过增强内源性脑啡肽作用改善肠易激综合征（IBS），且不引起便秘。而基因编码生物传感器技术正揭示脑啡肽释放的时空动力学特征。

DOR负向调控的治疗潜力
某些病理状态下DOR激活可能有害：早年应激通过脊髓DOR上调导致痛觉迟钝和吗啡耐受加速；人类胰腺中DOR功能获得性突变虽改善脂代谢，却显著增加2型糖尿病风险。拮抗剂纳曲吲哚在此背景下能促进胰岛素分泌，提示DOR负向调节剂在代谢疾病中的潜在价值。

结论
尽管临床转化屡遭挫折，DOR在偏头痛、慢性疼痛共病情绪障碍、物质使用戒断期等领域仍具独特优势。G蛋白偏向性配体和亚细胞靶向策略正突破致惊厥瓶颈，而其在神经免疫和代谢调控中的新角色不断拓展治疗疆界。这颗" opioid家族遗珠"的潜力，或许才刚刚开始释放。