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本文聚焦脂质密码（lipidons）与蛋白质的相互作用，阐述其在真核细胞、原核生物及病毒中的作用机制，涵盖细胞膜分区、膜融合裂变等过程，还探讨相关研究在药物研发中的应用，为生命科学和医学研究提供新思路。
引言
细胞拥有遗传和蛋白脂质密码，它们协同传递分子信息。其中，脂质密码（lipidons）负责指定蛋白质在细胞内的组装位置，进而影响生化活动的亚细胞定位。脂质密码由特定区域富集的脂质构成，可通过多种技术检测，其研究有助于揭示细胞生物学机制，推动药物研发。
此前提出的膜组织模型，将膜划分为包含蛋白质、脂质指纹的区域、蛋白簇（蛋白岛）以及无蛋白区域（voids）。该模型虽概述了蛋白 - 蛋白、蛋白 - 脂质和脂质 - 脂质相互作用对膜分区的作用，但具体结构仍需实验解析。本文将介绍脂质密码研究的实验进展，以及其在膜裂变和融合中的作用，探索解读蛋白质组和脂质组组织规则的方法。
质膜脂质密码
许多真核生物蛋白质借助包含磷脂酰肌醇 4,5 - 二磷酸（PI (4,5) P2）、磷脂酰丝氨酸（PS）和胆固醇的脂质密码，识别质膜内小叶。例如，eisosome 复合物中的 Pil1 和 Lsp1 蛋白，含 Bin/Amphiphysin/Rvs（BAR）结构域，能响应机械应力，其脂质 - 蛋白复合物结构已通过冷冻电镜解析。PI (4,5) P2、PS 和胆固醇与蛋白上的特定残基结合，形成膜特异性表面，该过程受翻译后修饰调控，质膜区域的构建和解构由蛋白激酶和磷酸酶控制。
早期内体脂质密码
早期内体的脂质密码由磷脂酰肌醇 3 - 磷酸（PI3P）、PS 和胆固醇组成。分选衔接蛋白 Snx1 的 PX 结构域和弯曲的 BAR 结构域能识别这些脂质，促使蛋白形成环，使膜弯曲成小管，并吸引 retromers 分选货物受体。此过程受磷酸化、赖氨酸乙酰化和精氨酸甲基化等修饰调节，这些修饰影响蛋白质聚集和转运小管形成。
跨膜叶脂质密码
脂质在膜两侧的分布受多种机制调节，如 flippases 介导的脂质跨膜转运。它们属于 P4 - ATPase 家族，能维持膜脂质不对称性，影响膜的多种功能。其转运功能受 N - 和 C - 末端延伸调节，脂质组成也决定了 flippases 的活性。此外，细胞外脂质信号可跨膜感知，如大肠杆菌 SlyB 蛋白能检测外膜应力信号，响应形成的应激脂质密码，保护细胞完整性。
线粒体膜脂质密码
脂质密码在线粒体能量生成和膜蛋白组织中起关键作用。分析细胞色素 c 氧化还原酶等发现，众多脂质占据跨膜结构域裂隙，维持酶的稳定性和活性。呼吸复合物的组装受蛋白磷酸化和膜电位影响，线粒体呼吸超复合物结构解析显示，多种脂质参与稳定复合物和介导亚基相互作用，部分脂质还直接参与质子转移反应。此外，ATP 合酶形成脂质结合的二聚体螺旋堆叠，参与线粒体嵴的折叠。
裂变和融合脂质密码
膜的融合和裂变对细胞至关重要。线粒体裂变时，动力相关蛋白的可变结构域识别含心磷脂（CL）的脂质密码，插入外膜，其 GTPase 活性引发寡聚化，形成收缩环分裂线粒体，过程中有 PI4P 参与。线粒体融合由 Opa1 蛋白介导，它插入内膜并寡聚化，形成 49nm 环，利用 GTP 融合膜。病毒感染、配子融合等过程也依赖特定脂质密码，关键脂质和蛋白配体逐渐明确，但具体浓度和结构协调尚不清楚。
细胞死亡脂质密码
病原体诱导的细胞死亡（如焦亡）与脂质密码有关。gasdermin A 优先定位到线粒体膜，与 CL 结合；gasdermin D 通过识别 PI (4,5) P2和 PS 被招募到质膜内小叶，引发多聚化。这些过程中，脂质修饰参与脂质密码功能，特定脂质 - 蛋白相互作用破坏细胞器，介导有序细胞死亡。
脂质密码依赖的通道
跨膜通道对脂质密码和共定位离子敏感。Slo1 通道近端有 PI (4,5) P2和金属结合位点，机械敏感通道的门控也受其影响。通过两亲性聚合物可观察到 MscS 七聚体结构中的结合脂质，利用聚合物形成的纳米盘可研究配体门控离子通道的不同状态，特定脂质决定通道功能。
基于聚合物的纳米盘
从细胞中提取功能性膜蛋白进行蛋白质组学研究时，纳米盘形成聚合物比传统洗涤剂更具优势，它能保留天然脂质，维持蛋白稳定性和活性。但聚合物结构会影响其溶解效率，为此开发了多种筛选方法。不同聚合物修饰可调节纳米盘特性，如增加卤素取代基提高溶解效率，添加烷基基团增大纳米盘尺寸，优化聚合物构象可更好地保留蛋白多聚体。
药物发现
膜相关受体和酶的完整性依赖结合的天然脂质，研究药物分子与膜蛋白的相互作用时，需保留天然膜环境。例如，GPCRs 在保留胆固醇、PI (4,5) P2和 PS 的 SMALPs 中更稳定，利于信号传导和药物研发。此外，调节蛋白脂质密码识别的酶是重要药物靶点，计算机模型和人工智能工具可助力探索药物作用机制。
