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本文是关于新型苯二氮?类药物（DBZDs）的系统叙述性综述。介绍其在非法药物市场的现状，分析使用者动机，阐述与阿片类药物共用的致死风险，探讨管控措施及政策，为相关研究和决策提供依据。
1. 引言
苯二氮?类药物（BZDs）自 20 世纪 50 年代中期被发现后，因其安全性较高，迅速取代了水合氯醛、甲丙氨酯和巴比妥类等镇静剂，被广泛用于治疗癫痫发作、焦虑症、强迫症、痉挛性疾病、躁动和失眠等。但 BZDs 与阿片类药物的联合使用存在重大问题，在美国，约 20 - 30% 的 BZDs 使用者同时使用阿片类药物，这使得全因死亡率翻倍。此外，BZDs 还存在过度使用和滥用的情况，对公共健康构成威胁。
21 世纪初，非法生产的新型苯二氮?类药物（DBZDs）如依替唑仑（etizolam）、芬那西泮（phenazepam）和溴唑仑（bromazolam）等开始在市场上出现，作为处方和受管制的合法 BZDs 的替代品。本文旨在对 DBZDs 在非法市场的可用性、使用动机以及与非法或处方阿片类药物共用时的致死情况进行系统综述。
2. 方法
本次系统叙述性综述在 PROSPERO 国际前瞻性系统评价登记册中预先注册，登记号为 CRD42024620520。利用 PRISMA 协议，于 2024 年 11 月 27 日在 PubMed、Embase 和 Google Scholar 数据库中检索自 2010 年以来发表或已接受但未正式出版的相关人体研究。纳入标准包括关于非法 BZDs（主要是 DBZDs）的可用性和质量研究、娱乐性使用者及接受阿片类激动剂治疗（OAT）者使用 BZDs（包括 DBZDs）的动机研究，以及涉及（D）BZDs 的药物相关死亡（DRD）的最新数据研究；排除与（D）BZD 使用相关的自杀死亡和致命交通事故的研究。
研究筛选和数据提取由 JvA 和 WvdB 两人独立进行两轮筛选。最初确定了 1423 项研究，去除 248 项重复记录后，对 1175 项研究的标题和摘要进行筛选，确定潜在相关研究。第二轮对 121 项研究的全文进行综合审查，最终纳入 78 项研究。此外，还通过 Google Scholar 检索了数据表（特别是 DRD 统计数据）和灰色文献数据（共 32 项研究），最终纳入 109 项符合条件的研究。由于各项研究方法学差异较大，未进行统计荟萃分析，而是以系统叙述性综述的形式呈现研究结果。
采用乔安娜?布里格斯研究所（JBI）开发的批判性评价工具（CAT）清单对纳入研究的偏倚风险进行评估。根据研究设计，选择了适用于观察性、分析性横断面研究、系统评价、观察性队列研究、文本证据（叙述性和专家意见）的 JBI CAT 清单。两位作者（JvA 和 WvdB）独立评价研究，如有分歧则讨论至达成共识。根据 JBI 手册的建议，依据 Algarni 等人的标准确定评分系统和判断高、中、低偏倚风险的临界值。研究的质量评估分数基于肯定回答的问题数占总问题数的百分比计算，若某一标准不适用，则从总问题数中扣除该点。JBI 评分大于 66% 的研究被认为偏倚风险低，33% - 66% 的为中等偏倚风险，小于 33% 的为高偏倚风险。
3. 结果
3.1 系统检索相关数据结果
在 “可用性”“动机”“DBZD 相关死亡” 三个关键领域的检索中，分别检索到 39 项、15 项和 32 项记录，涉及多个国家和地区的政府报告、手册章节、同行评审出版物等。
3.2 DBZDs 的可用性
DBZDs 有多种别称，如 “NPS 苯二氮?类药物”“新型 BZDs”“街头苯二氮?” 等。自 2007 年以来，已有多种 DBZDs 被通报给欧盟预警系统，其中多数从未被批准用于医疗用途。依替唑仑是一种广泛使用的 DBZD，比地西泮（diazepam）效力强 6 - 10 倍，具有较强的欣快感，且半衰期短，约为 5 - 7 小时。
DBZDs 在 20 世纪 90 年代后出现在全球非法药物市场，可通过线上线下市场轻松购买，价格低廉，如在苏格兰街头每片约 0.6 欧元。其生产主要集中在亚洲、美国和加拿大的非法实验室，部分地区如苏格兰甚至有大规模的国内生产。
DBZDs 的产品质量参差不齐，使用者往往不清楚所服用药物的具体成分和剂量，药物剂量范围差异大，还可能含有有害污染物，如合成阿片类药物、其他更强效的 DBZDs 等，或与宣传的成分不符，这增加了使用者的健康风险，包括意外中毒。此外，DBZDs 常与阿片类药物混合使用，在美国和加拿大，这种混合使用的情况日益增多，加拿大的药物检测服务发现 43% 的阿片类样本中含有依替唑仑。
3.3 （D）BZD 使用动机
人们使用（D）BZDs 的动机多样。在许多情况下，（D）BZDs 与其他药物（如阿片类药物）联合使用，以增强或延长欣快感，这种享乐性使用常涉及黑市购买、注射给药以及与其他药物混合使用。
接受 OAT 的患者使用（D）BZDs，除了追求欣快感外，还用于缓解阿片类药物戒断症状、焦虑、改善睡眠，或自我治疗共病的精神障碍。例如，在一项针对开始 OAT 的人群的研究中，42.6% 的人使用（D）BZDs 来 “缓解焦虑”，27.7% 为了 “获得或增强欣快感”，11.4% 用于 “帮助睡眠”，10.2% 用于 “减轻阿片类药物戒断症状”。此外，囚犯使用 BZDs 来打发时间和应对监狱生活的压力。
3.4 DBZD 相关死亡
虽然 DBZDs 单独导致的致命中毒很少见，但它常与其他中枢神经系统（CNS）抑制剂（尤其是阿片类药物）混合使用，导致越来越多的药物相关死亡。接受 OAT 的人群是高危群体，他们常使用 BZDs，这可能与较高的精神疾病共病率有关。
在欧洲，苏格兰的药物相关死亡率（DRD）在过去二十年增长了 4 倍多，2023 年达到每 10 万人中有 21.3 人死亡，DBZDs 在这些死亡案例中起重要作用。2020 - 2023 年，涉及 DBZDs 的 DRD 数量波动较大，依替唑仑和溴唑仑在不同年份的 DRD 中占比较高。英格兰、威尔士和北爱尔兰的 DRD 率远低于苏格兰，涉及 DBZDs 的死亡案例相对较少，但也呈上升趋势。爱尔兰的 DRD 中，地西泮和阿普唑仑（alprazolam）是常见的 BZDs，依替唑仑相关的 DRD 数量相对苏格兰较少，但也有所增加。荷兰的海洛因使用流行率较低，与阿片类药物和（D）BDZs 相关的死亡案例较少。在斯堪的纳维亚国家，如瑞典、芬兰和挪威，也有 DBZDs 在死亡案例中被检测到。
在美国，旧金山和德克萨斯州特拉维斯县的溴唑仑相关死亡人数在 2021 - 2023 年急剧增加，且常与阿片类药物（主要是芬太尼）和兴奋剂共同使用。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，BZDs 在阿片类药物过量死亡中的参与率从 1999 年的 8.7% 增加到 2017 年的 21.0%，2019 - 2020 年，处方和非法 BZDs 相关的 DRD 分别增加了 21.8% 和 519.6%。
在加拿大，安大略省、艾伯塔省、不列颠哥伦比亚省和魁北克省等地的研究表明，DBZDs 在阿片类药物相关死亡中频繁出现，尤其是依替唑仑、氟阿普唑仑（flualprazolam）和氟溴唑仑（flubromazolam）等，且与阿片类药物联合使用导致的死亡案例不断增加。
在澳大利亚，回顾性研究发现，DBZDs 相关死亡中 92.5% 是由于意外中毒，依替唑仑是最常见的 DBZD，97.5% 的受害者体内还检测到其他药物，主要是阿片类药物和药用 BZDs。2018 - 2022 年，维多利亚州 DBZD 检测数量和类型稳步增加。
3.5 偏倚风险
109 项研究中，3 项研究偏倚风险高，54 项为中等风险，52 项为低风险。考虑到研究主题的多样性，出现较多高、中等风险研究在预期范围内。
4. 讨论
不同国家在 BZDs 和 DBZDs 的使用及联合使用方面存在显著区域差异，在非法阿片类药物使用流行率较高的国家，DBZDs 的联合使用呈上升趋势。
限制 BZDs 处方虽然可能减少了转移的处方 BZDs 的使用，但却促使 DBZDs 市场的兴起。DBZDs 效力更强，且非法生产的产品可能含有有害污染物，增加了意外致命中毒的风险。监管机构、医疗服务提供者和政策制定者应采取战略干预措施，如满足部分药物供应和需求，同时通过教育和治疗减少需求，加强对市场的监管。
关于 OAT 中 BZDs 的处方问题存在争议。一些研究表明，BZDs 的使用与美沙酮治疗的留存率有关，但结果不一。部分研究显示 BZDs 使用会降低留存率，而部分研究则表明会增加留存率或无影响。同时，大量证据表明，阿片类药物与 BZDs 联合处方会增加过早死亡的风险，因此美国 CDC 和英国临床指南都建议尽量避免联合处方。然而，苏格兰减少 BZDs 处方的措施虽有合理性，但却引发了非法 “苯二氮?市场” 的出现，且未有效降低（D）BZD 相关 DRD 的发生率。英国目前的指南建议在减少 BZDs 长期处方的同时，应在坚实的减少伤害基础设施中嵌入一些 BZDs 处方，并加强监测。
针对药物使用者（包括接受 OAT 的人群）存在的问题，没有 “一刀切” 的解决方案。应优先加强安全用药实践，警惕阿片类药物与 BZDs（包括与加巴喷丁类药物和 Z 类药物）的联合处方。同时，药物治疗不应是唯一的治疗方式，还应提供共病精神问题（如失眠、抑郁）、住房、预算和有意义的日常活动等方面的帮助。减少药物需求需要长期战略，考虑健康和社会不平等，促进更安全的药物使用，提供足够的治疗资源，如免费的 OAT、安全消费设施和纳洛酮（naloxone）等，并通过宣传提高人们对阿片类药物与（D）BZDs 联合使用风险的认识。
