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本文聚焦于亚甲基四氢叶酸脱氢酶 2（MTHFD2），它是叶酸一碳代谢途径关键的线粒体酶，在多种肿瘤中高表达且与肿瘤进展、预后不良相关。文章回顾了 MTHFD2 在肿瘤中的功能、调控机制及抑制剂研究进展，为抗癌治疗提供新思路。
引言
叶酸一碳代谢途径在众多生物过程中发挥关键作用，包括嘌呤和胸苷酸合成、DNA 甲基化、组蛋白修饰，以及维持氨基酸、氧化还原和表观遗传稳态 。该途径具有区室化特点，主要在细胞质和线粒体中进行。多数细胞的叶酸循环通常是从线粒体到细胞质，呈顺时针方向。肿瘤细胞通过上调叶酸一碳代谢，合成嘌呤、胸苷酸等，以维持自身的快速生长。
亚甲基四氢叶酸脱氢酶 2（MTHFD2）在多种肿瘤中呈现过表达，而在大多数正常成人组织中表达水平较低或难以检测到。与之不同，MTHFD1 和 MTHFD2 样（MTHFD2L）在癌症中很少上调。虽然 MTHFD1 在结直肠癌（CRC）和小细胞肺癌（SCLC）中显著过表达且与预后不良相关，但它在所有测试的成人组织中普遍存在，抑制它可能引发不良反应。MTHFD2L 不受生长因子刺激影响，抑制 MTHFD2 不会触发补偿机制。因此，MTHFD2 有望成为癌症治疗的理想靶点。
MTHFD2 是由 350 个氨基酸组成的二聚体，分子量为 37kDa，具有双功能活性，可介导 5,10 - 亚甲基四氢叶酸（5,10-CH2-THF）的脱氢反应，以及 5,10 - 亚甲基四氢叶酸向 5,10 - 次甲基四氢叶酸的转化，随后开环形成 10 - 甲酰基四氢叶酸（10-CHO-THF）。MTHFD2L 在线粒体中也有类似功能，MTHFD1L 可进一步将 10-CHO-THF 转化为甲酸。在细胞质中，MTHFD1 可催化整个转化过程的三个步骤。线粒体中产生的甲酸进入细胞质后，与四氢叶酸（THF）结合转化为 10-CHO-THF 。10-CHO-THF 可通过磷酸核糖甘氨酰胺甲酰基转移酶（GART）或 5 - 氨基咪唑 - 4 - 甲酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶 / 肌苷酸环水解酶（ATIC）进一步代谢为嘌呤。此外，细胞质和线粒体中的 5,10-CH2-THF 还可在胸苷酸合酶（TYMS）的催化下，将亚甲基转移至脱氧尿苷单磷酸（dUMP），使其转化为脱氧胸苷单磷酸（dTMP），这是嘧啶生物合成的关键步骤。
MTHFD2 与癌症的关联
多项研究表明，MTHFD2 在多种癌症、转化细胞和发育胚胎中呈上调状态。在乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肺癌、急性髓系白血病（AML）、肝细胞癌（HCC）、肾细胞癌（RCC）、膀胱癌、前列腺癌等多种癌症类型中，均有 MTHFD2 过表达的记录。
参与嘌呤和胸苷酸合成
MTHFD2 能够为癌细胞快速 DNA 复制所需的嘌呤核苷酸合成提供底物，从而维持肿瘤的进展。在肺癌细胞中，敲低 MTHFD2 会导致 10-CHO-THF 缺乏，进而抑制肌苷酸（IMP，即次黄苷酸）的生成，并使 5 - 氨基咪唑 - 4 - 甲酰胺 - 1-β-D - 呋喃核糖基 5'- 单磷酸（AICAR）积累。
癌细胞迁移和侵袭的调节因子
波形蛋白（Vimentin）在上皮 - 间质转化（EMT）、细胞迁移和侵袭中起关键作用。N - 钙粘蛋白（N-cadherin）和肿瘤干细胞标志物 CD44 也与肿瘤细胞的迁移和侵袭相关。在乳腺癌细胞中，敲低 MTHFD2 可抑制波形蛋白的产生，降低 N - 钙粘蛋白的表达，并下调 CD44，从而抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭。在卵巢癌细胞中，MTHFD2 可通过上调 N - 钙粘蛋白和波形蛋白的表达，促进癌细胞的迁移和侵袭。
MTHFD2 在癌症中的调控机制
多项研究显示，MTHFD2 的上调可受转录调控、转录后调控、翻译后修饰和细胞外刺激等多种因素影响，并且 MTHFD2 能够激活多种信号通路。例如，邓等人的研究表明，膀胱癌中 MTHFD2 的上调可激活 PI3K-AKT 通路，同时 MTHFD2 也可通过增强 PI3K-AKT 通路的活性而被促进表达。
MTHFD2 抑制剂
目前市场上许多抗代谢抗肿瘤药物（如甲氨蝶呤和 5 - 氟尿嘧啶）存在引发患者不良反应的问题，因为它们的靶酶不仅在癌细胞中表达，在正常细胞中也有表达。由于 MTHFD2 在胚胎和大多数肿瘤中高表达，而在正常成人分化组织中低表达或不表达，因此它极有可能成为安全有效的癌症治疗靶点，针对 MTHFD2 的抑制剂研究具有重要意义。
结论与展望
MTHFD2 作为叶酸一碳代谢途径中的关键线粒体酶，在多种癌症中过表达且与不良预后相关。它通过酶促或非酶促活性，参与肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、集落形成、肿瘤生长和转移等过程，并调节 EMT、肿瘤细胞的干细胞样特性、细胞周期和细胞凋亡。此外，MTHFD2 还参与肿瘤微环境的调节。未来，对 MTHFD2 的研究有望为癌症治疗开辟新的途径，进一步深入探究其作用机制和开发高效低毒的抑制剂，将为癌症患者带来新的希望。
