综述：NLRP3炎症小体：从药物靶点到药物发现

这篇综述系统阐述了NLRP3炎症小体在先天免疫中的核心作用，揭示了其通过双重信号（信号1：TLRs/NLRs/细胞因子受体介导的启动；信号2：PAMPs/DAMPs/颗粒物触发的激活）诱导细胞因子风暴和神经炎症的机制。文章重点探讨了靶向NLRP3的创新疗法，包括核受体（NRs）转录调控、腺相关病毒（AAV）载体基因递送和微RNA（miRNAs）转录后调控的联合策略，为癌症免疫治疗、COVID-19和神经退行性疾病提供了新视角。

　　

NLRP3-triggered signaling pathway and immuno-oncology
NLRP3炎症小体作为先天免疫的关键传感器，由富含亮氨酸重复序列（LRR）、核苷酸结合域（NBD）和吡啶结构域（PYD）组成。其激活需经历双重信号：启动信号（信号1）通过Toll样受体（TLR2/4）、NOD样受体（NOD1/2）或细胞因子受体（如IL-1R、TNF-αR）触发NF-κB通路；激活信号（信号2）则由病原体相关分子模式（PAMPs如病毒RNA）、损伤相关分子模式（DAMPs如mtROS）或晶体颗粒（如尿酸、Aβ）诱导。激活后形成ASC-Caspase-1复合体，切割pro-IL-1β/pro-IL-18产生成熟炎症因子，同时引发细胞焦亡（pyroptosis）。在肿瘤免疫中，NLRP3表现出双重作用：一方面通过IL-1β促进肿瘤微环境炎症，另一方面激活CD8⁺ T细胞增强抗肿瘤应答。

NLRP3-triggered cytokine storms and COVID-19
COVID-19重症患者中，SARS-CoV-2的刺突蛋白通过激活NLRP3炎症小体引发“细胞因子风暴”，导致IL-6、IL-1β等促炎因子暴发性释放，诱发多器官功能障碍综合征（MODS）。尸检研究显示，患者肺部存在NLRP3-ASC复合体聚集和Caspase-1活化。靶向NLRP3的抑制剂（如MCC950）可减轻小鼠模型中的肺纤维化和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），提示其作为COVID-19辅助治疗的潜力。

NLRP3-mediated neuroinflammation and neurodegenerative diseases
在阿尔茨海默病（AD）中，Aβ聚集体通过激活小胶质细胞的NLRP3炎症小体，促进tau蛋白磷酸化和神经元损伤；帕金森病（PD）患者脑内α-突触核蛋白纤维激活NLRP3，导致多巴胺能神经元死亡。动物实验证实，敲除NLRP3基因可减少淀粉样斑块沉积并改善认知功能。线粒体功能障碍（如mtDNA泄漏）和氧化应激（mtROS累积）是神经炎症的核心诱因。

The crosslink functions of the NLRP3 inflammasome
多组学技术揭示了NLRP3的复杂调控网络：基因组学中CRISPR筛选发现NLRP3表观调控因子；转录组学单细胞测序显示小胶质细胞亚群的炎症特征；蛋白质组学鉴定出ASC寡聚化关键磷酸化位点；代谢组学证实琥珀酸积累通过HIF-1α增强NLRP3激活。这些发现为开发NRs（如PPARγ激动剂）、AAV递送的IL-1Ra基因疗法及miR-223模拟物等组合策略奠定基础。

Conclusion and discussion
尽管NLRP3靶向治疗面临生物利用度、血脑屏障穿透等挑战，但基于其交叉调控特性设计的“NRs+AAV+miRNA”联合方案展现出突破潜力。未来需进一步解析NLRP3在肿瘤免疫编辑中的动态作用，并开发时空特异性递送系统以实现精准免疫调控。