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本文聚焦靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）技术，阐述传统 PROTAC 的局限，介绍 PROTAC 2.0 的创新策略，如光激活、多靶点、纳米技术结合等，探讨其挑战与前景，展现该技术的发展潜力，为相关研究提供重要参考。
引言
靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）技术开辟了通过泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）实现靶向蛋白质降解（TPD）的新途径，与传统药理策略作用机制不同。PROTAC 化合物是异双功能分子，含与靶蛋白（POI）结合的配体和招募泛素 E3 连接酶的配体，二者由间隔子相连。进入细胞后，它促使靶蛋白与 E3 连接酶靠近，经 E2 酶使靶蛋白泛素化，进而被蛋白酶体降解，且自身可循环利用 。
相较于传统抑制性疗法，PROTAC 技术优势显著。它能催化降解蛋白质，单个分子可清除多个靶蛋白分子，降低达到治疗效果所需剂量，减少高浓度药物带来的副作用。还能重新利用因剂量依赖性副作用被弃用的抑制剂，以低剂量（催化剂量）给药，维持药效同时减轻不良反应。而且，利用组织特异性表达的 E3 连接酶，可增强对靶组织的选择性。
PROTAC 技术主要目标是靶向传统疗法难以触及的蛋白，调控相关生物通路，以及克服因突变或受体过表达导致的治疗耐药性。不过，该技术的生物学评估存在挑战，最佳浓度难以确定，高浓度可能因自身竞争抑制作用，阻碍靶蛋白降解，且长期治疗后癌细胞可能出现靶蛋白表达反弹。
目前，PROTAC 可靶向四类蛋白：无传统小分子结合位点的难成药蛋白、对传统疗法耐药的蛋白、分子复合物中的支架蛋白、因与主要靶蛋白在同一复合物而被间接靶向的蛋白 。尽管已合成超 6000 种 PROTAC 并收录于数据库，但仅有约 30 种进入临床试验阶段，如治疗转移性乳腺癌的 ARV - 471 已处于 III 期试验，多数化合物尚未经体内验证。
可激活的 PROTACs
为提升化合物选择性、降低脱靶效应，不少研究借鉴前药机制，开发可激活的 PROTACs。这类方法让分子以无活性形式给药，在靶组织中选择性激活。化学掩蔽系统可应用于 PROTAC 化合物的不同部位，如 POI 配体、E3 连接酶配体或连接子，多数情况下加在负责特定功能的配体上。
多靶点 PROTACs
2021 年，Zheng 等人合成首个双靶点化合物库。这些分子含两种能招募不同靶蛋白的配体，如靶向表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕利，同时还有靶向 E3 连接酶（如 CRBN 或 VHL）的配体，呈嵌合星状结构。
基于挑战性化学的创新 PROTAC
大环 PROTAC（MacroPROTAC）
大环化可将分子限制在生物活性构象，增强分子刚性，改善生物活性、理化性质及药代动力学（DMPK）特性。2020 年，Testa 等人将该方法应用于经典 PROTAC 化合物 MZ1，基于其与连接酶 VHL 形成三元复合物的共结晶结果进行优化。
基于纳米技术的创新 PROTACs
Nano - PROTAC：PROTAC 与纳米技术的结合
纳米技术与 PROTAC 结合是提升其向靶组织递送效果的有效策略。Nano - PROTAC 将 PROTAC 化合物与纳米结构相结合，能克服传统 PROTAC 的诸多局限，如改善溶解性、细胞穿透性、靶标特异性和实现控释。Zhong 等人的综述总结了四种关键的 Nano - PROTAC 策略。
抗体偶联 PROTACs
降解剂 - 抗体偶联 PROTAC（DAC - PROTAC）
DAC - PROTAC 旨在减少靶向肿瘤外效应。该技术融合 PROTAC 的催化活性与抗体 - 药物偶联物（ADC）的组织特异性，原理与叶酸笼蔽 PROTAC 类似 。ADC 是将抗体与抗癌剂相连的创新生物药，能选择性靶向肿瘤细胞，保护健康组织。
替代经典泛素化的策略
虽然 PROTAC 通过 UPS 革新了 TPD，但近期出现了绕过招募 E3 连接酶需求的创新方法，提供了可能更具选择性和疗效的新降解途径，其中 PROTAC - CIDEs（化学诱导降解剂）较为突出。PROTAC - CIDE 化合物摒弃了 E3 连接酶配体，采用新的设计实现蛋白质降解 。
挑战与未来展望
解决溶解性和药代动力学局限
尽管 PROTAC 技术取得重要进展，但溶解性和药代动力学仍是主要难题。PROTAC 因分子量高、极性大，膜通透性差、生物利用度不理想。纳米 PROTAC、脂质递送系统和前药制剂等策略，致力于改善其类药性质，推动临床转化。
临床潜力与应用
PROTAC 2.0 技术的进步有望拓展临床应用范围，提供更具选择性和高效性的蛋白质降解机制，为多种疾病治疗带来新希望，不过仍需克服诸多技术和临床挑战，才能充分发挥其潜力。
