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本文聚焦急性肾损伤（AKI），阐述了肽疗法在其治疗中的研究进展。肽因高效低毒成为研究热点，文中介绍多种肽在不同病因所致 AKI 中的实验研究、作用机制，分析面临的挑战，为肽疗法临床研究提供科学依据。
引言
急性肾损伤（AKI）是一种以肾小球滤过率显著且持续下降为特征的病症，会导致血液中代谢产物和毒素堆积。它涵盖了从轻微肾脏损伤到肾衰竭的广泛范围，是临床常见并发症。AKI 发病率高，住院患者中约 20% 会患病，重症患者中比例更是高达 30 - 60%。而且，AKI 幸存者中 30% 会发展为慢性肾脏病（CKD），其余 70% 即便肾功能恢复，日后患 CKD 的风险也很高。AKI 不仅危害患者健康，还带来沉重经济负担，同时其氧化应激、炎症、纤维化等病理机制会增加糖尿病、心血管疾病等并发症风险。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准用于预防和治疗 AKI 的药物。
随着肽合成技术发展，肽疗法为 AKI 治疗带来新希望。近年来，研究人员用肽治疗多种 AKI 动物模型，包括脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）、缺血再灌注损伤相关急性肾损伤（IRI-AKI）、肾毒性物质诱导的 AKI 以及横纹肌溶解相关急性肾损伤（RM-AKI）。肽可能通过减轻炎症反应、缓解氧化应激导致的线粒体等细胞器损伤来改善肾损伤。虽然在动物模型中效果显著，但目前还没有肽被 FDA 批准用于 AKI 临床治疗，不过未来应用前景广阔。
肽的发展与临床应用
2020 年 2 月，FDA 在联邦公报中明确规定，“蛋白质” 疗法是指由超过 40 个氨基酸组成、具有特定且明确序列的 α - 氨基酸聚合物。美国药典（USP）通告 1503 将肽定义为通过重组技术、生物提取或化学合成制备的，由两个或更多氨基酸通过共价键连接而成的短链。
急性肾损伤肽疗法的实验研究
AKI 的发病机制复杂，主要临床诱因包括脓毒症、缺血再灌注损伤、接触肾毒性物质以及横纹肌溶解等。针对这些诱因引发的 AKI，研究人员开展了肽疗法的实验研究。
脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）的肽疗法实验
脓毒症是一种因机体抗感染调节失调引发的严重、危及生命的器官功能障碍疾病。
CRAMP
抗菌肽是具有广谱抗菌和免疫调节作用的宿主防御分子，常用于感染和炎症相关疾病。CRAMP 是一种抗菌肽，氨基酸序列为 GLVRKGGEKFGEKLRKIGQKIKEFFQKLALEIEQ。Pan 等人研究表明，表皮生长因子受体（EGFR）与 AKI 后肾小管上皮细胞的增殖和修复有关。在 AKI 急性炎症期，CRAMP 发挥了重要作用，但具体机制还需进一步深入研究。
SS-31
肾脏富含线粒体且对能量需求高。正常生理状态下，线粒体通过质量控制（QC）机制维持稳态，确保结构和功能完整。然而在 IRI-AKI 中，肾小管内线粒体稳态失衡，结构和功能出现显著病理变化。SS-31 是一种靶向线粒体的四肽，氨基酸序列为 RYKF。在 IRI-AKI 大鼠模型实验中，SS-31 展现出一定的治疗效果，但其具体作用机制和最佳治疗方案还需要更多研究来确定。
RGD
RGD 是多种基质蛋白中常见的基序，是多种整合素受体的识别位点。整合素是重要的细胞黏附受体家族，介导细胞与细胞外基质（ECM）的黏附，ECM 与细胞间的双向信号传导调节细胞的存活、增殖、分化和迁移等功能。RGD 存在于许多内源性整合素配体中，在 AKI 治疗研究中，RGD 相关肽疗法展现出潜在的应用价值，但仍需深入探索其作用机制和临床应用效果。
M3
CIRP 释放后会结合并激活 TREM-1，TREM-1 通过细胞内信号分子诱导促炎细胞因子释放，激活中性粒细胞和巨噬细胞，在 AKI 发展过程中起重要作用。M3 是由七个氨基酸组成的小肽，序列为 RGFFRGG，其作用是抑制 eCIRP 与 TREM-1 的相互作用。Siskind 等人用 M3 处理 IRI-AKI 小鼠，发现小鼠体内 IL-6 水平显著降低，这表明 M3 在治疗 IRI-AKI 方面有一定潜力，不过还需要更多研究来评估其有效性和安全性。
肽疗法面临的挑战
肽具有高选择性、低作用浓度、低免疫原性等优点，已用于癌症、糖尿病等多种疾病的预防、诊断和治疗。但在 AKI 临床治疗中，肽疗法仍面临诸多挑战，主要可归结为 AKI 疾病本身的特点和肽自身的局限性两个方面。
AKI 疾病带来的阻碍
AKI 疾病本身存在一些阻碍肽疗法应用的因素，比如 AKI 病情发展迅速且复杂多变，不同患者的发病原因、病理过程和身体状况差异较大，这使得确定统一有效的肽治疗方案变得困难。而且，AKI 的诊断往往不够及时，很多患者确诊时肾脏已经受到严重损伤，此时再进行肽治疗可能效果不佳。
肽的局限性
肽自身也存在一些局限性。首先，肽在体内稳定性较差，容易被蛋白酶降解，导致其作用时间短，难以维持有效的治疗浓度。其次，肽的递送也是一个难题，如何将肽准确地递送到受损肾脏组织，并且使其能够穿透细胞膜发挥作用，是目前亟待解决的问题。此外，大规模生产高纯度、高质量的肽成本较高，这也限制了肽疗法在临床中的广泛应用 。
结论与展望
近几十年来，固相肽合成、重组和噬菌体展示技术取得突破和进展，使更大肽分子的生产成为可能，推动了改良肽的合成，拓展了其在医学领域的前景和应用范围。
尽管 AKI 发病机制复杂，但不同类型 AKI 存在病理重叠。如果能找到一种肽，靶向不同病因触发的 AKI 相关通路，有望开发出通用的 AKI 治疗方法。未来，需要进一步深入研究肽的作用机制，优化肽的设计和递送方式，提高其稳定性和生物利用度，降低生产成本，以促进肽疗法从实验室走向临床，为 AKI 患者带来新的希望。
