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为探究伊氯泼汀（iclepertin）主要代谢物 BI 761036（M232）的形成机制，研究人员开展相关研究。结果发现人血清白蛋白（HSA）可水解 M526 生成 M232，这揭示了 HSA 在药物代谢中的新作用，为药物研发等提供新思路。
在医学研究的奇妙世界里，一直存在着这样一个谜题：药物进入人体后，是如何一步步 “变身” 的呢？伊氯泼汀，作为一款备受瞩目的治疗精神分裂症相关认知障碍（CIAS）的候选药物，吸引了众多科研人员的目光。然而，它在体内的代谢过程却充满了神秘色彩。从临床研究的血浆分析中可以发现，伊氯泼汀代谢会产生两种主要代谢物，其中 BI 761036（M232）最为突出，它的半衰期长达 243 小时，比伊氯泼汀本身（约 50 小时）长得多，而且多次给药后达到最大血浆浓度的时间也很长，需要 192 小时 。但奇怪的是，在肝细胞或肝亚细胞组分的孵育实验中，却观察不到 M232 的身影。这一现象让科研人员们困惑不已，迫切地想要揭开 M232 形成的神秘面纱。
为了解开这个谜团，国外研究人员开启了一场探索之旅。他们的研究发现，伊氯泼汀主要通过肝脏 CYP3A 介导的代谢途径进行清除。而 M232 的形成涉及两个连续的氧化步骤，首先伊氯泼汀经 CYP3A 介导氧化形成不稳定的甲醇亚胺（M526），随后 M526 在血浆的作用下发生亚胺水解反应，释放出 M232 和少量代谢物 M312。更重要的是，研究人员通过一系列实验确定，在血浆中，是人血清白蛋白（HSA）独家承担起了水解 M526 生成 M232 的重任。这一发现意义非凡，它首次证明了 HSA 介导的亚胺水解反应对人体主要药物代谢物的形成有着重要贡献，为药物研发、代谢研究以及生物分析方法的开发都提供了全新的思路。该研究成果发表在《Drug Metabolism and Disposition》杂志上。
研究人员为开展这项研究，主要运用了以下关键技术方法：一是利用体外实验，将 M526 与血浆共同孵育，同时添加选择性抑制剂，以此来判断哪种血浆酯酶参与了 M526 的水解反应；二是使用纯化的重组酶进行实验，进一步验证相关结论；三是通过分析血浆样本，探究 HSA 介导的 M526 水解对 M232 血浆浓度稳定性的影响 。
下面来看具体的研究结果：
- M526 在血浆中的水解：研究人员将选择性抑制对氧磷酶 1（PON1）、丁酰胆碱酯酶（BChE）和 HSA 的抑制剂分别与血浆在磷酸盐缓冲液（pH 7.4，0.1M）中孵育，以此评估常见血浆酯酶对 M526 水解的作用。
- 酯酶抑制剂对 M526 代谢的影响：研究发现，PON1 的抑制剂（100 μM 对氯汞苯甲酸（PCMB）和 200 μM 2 - 羟基喹啉（2HQ））、BChE 的抑制剂（100 μM 多甲基磺酰氟（PMSF）和 100 μM 乙氧基丙嗪（EPZ））在显著抑制各自原型底物水解的浓度下，对 M526 水解为 M232 和 M312 没有明显影响，而 HSA 的抑制剂（200 μM 布洛芬（IBU）和 300 μM 华法林（WAR））则显著抑制了 M526 的水解，这表明是 HSA 在血浆中水解 M526 形成 M232 。
研究结论和讨论部分进一步强调了本次研究的重要意义。以往对血浆酯酶在药物代谢中的研究，大多集中在前药激活和毒素解毒方面，而此次研究揭示了 HSA 在药物代谢中的全新作用，即通过亚胺水解生成主要药物代谢物。这不仅丰富了人们对药物代谢机制的理解，还为后续药物研发、药物代谢研究以及生物分析方法的优化提供了关键依据，为解决相关疾病的治疗和药物合理使用等问题打开了新的大门。
