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为探究 CAR 激活诱导的肝肿大是否可逆及相关机制，研究人员用 TCPOBOP 处理小鼠，停药后不同时间点处死小鼠观察。结果发现该肝肿大需长时间逆转，TCPOBOP 在肝内长期留存。这为 CAR 作为药物靶点的安全性提供新见解。
在人体的复杂生理系统中，肝脏就像一座日夜不停运转的 “化工厂”，承担着代谢、解毒、分泌胆汁等诸多重要任务。正常情况下，肝脏的体积和重量会维持在一个稳定的范围，以确保各项功能的顺利进行。然而，当受到酒精、药物等外界刺激时，肝脏的大小可能会发生变化，其中肝肿大（肝脏体积和重量增加）就是一种常见的异常表现。
组成型雄烷受体（CAR，NR1I3）作为核受体超家族的重要成员，在肝脏中高度表达，对肝脏的正常功能维持起着关键作用。它不仅参与外源性物质的代谢和解毒过程，还在调节肝脏大小方面扮演着重要角色。此前研究发现，小鼠 CAR 激动剂 TCPOBOP 能够诱导小鼠肝肿大，同时伴随着肝细胞的肥大和增殖。但是，CAR 激活诱导的肝肿大是否能够恢复正常，以及在恢复过程中肝脏组织会发生哪些变化，这些问题一直困扰着科研人员。如果不能明确这些问题，可能会对 CAR 作为药物靶点的安全性产生担忧，进而限制相关药物的研发和应用。
为了解开这些谜团，来自未知研究机构的研究人员开展了一项深入研究。他们的研究成果发表在《Drug Metabolism and Disposition》上，为该领域带来了新的突破。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，通过给小鼠连续 5 天使用 mCAR 特异性激动剂 TCPOBOP，建立肝肿大小鼠模型；其次，在停药后的不同时间点处死小鼠，获取肝脏样本；然后，利用免疫染色技术检测 CTNNB1 和 CCND1，以此观察肝细胞大小和增殖细胞的变化；此外，还建立了 UPLC-MS/MS 方法来测定 TCPOBOP 在肝脏中的浓度。
下面来看具体的研究结果：
- TCPOBOP 诱导的肝肿大需长时间逆转：研究人员给雄性 C57BL/6 小鼠连续 5 天使用 TCPOBOP，之后在停药后的不同时间点处死小鼠进行观察。结果显示，即使在停药 120 天后，TCPOBOP 处理组小鼠的肝重与体重之比仍显著高于对照组，这表明 TCPOBOP 诱导的肝肿大需要很长时间才能恢复正常。通过 CTNNB1 和 CCND1 染色发现，肝细胞大小和增殖细胞数量有所减少。
- 相关蛋白在肝肿大逆转过程中的变化：为了探究肝肿大逆转过程中的机制，研究人员检测了与肝肿大和肝再生终止相关的蛋白。结果发现，YAP、C-MYC、CTNNB1、FOXM1 和 HNF4α 等蛋白在停药后发生了显著变化，并且在肝肿大逆转的不同阶段发挥着不同的作用 。
- TCPOBOP 在肝脏中的长期留存：研究人员建立 UPLC-MS/MS 方法测定 TCPOBOP 浓度，结果表明 TCPOBOP 在肝脏中会长期留存。这种长期留存使得 CAR 持续激活，进而导致停药后肝脏持续肿大。
综合研究结果和讨论部分，可以得出以下结论：该研究揭示了 CAR 激活诱导的肝肿大具有可逆性，但这个过程较为缓慢。在肝肿大逆转过程中，多种蛋白参与其中，发挥着不同的调节作用。同时，TCPOBOP 在肝脏中的长期留存是导致肝肿大持续存在的重要原因。
这项研究具有重要意义。一方面，它为 CAR 作为药物靶点的安全性评估提供了新的数据和视角，有助于科研人员更全面地认识 CAR 在药物研发中的应用潜力；另一方面，研究结果强调了在相关研究和药物开发过程中，需要考虑 TCPOBOP 在肝脏中的长期积累问题，以避免潜在的不良反应和实验偏差，为后续的肝脏疾病治疗和药物研发提供了重要的理论依据和实践指导，推动了生命科学和健康医学领域在肝脏疾病研究方面的发展。
