精准医疗时代，基因检测在转移性分化型甲状腺癌碘 131 治疗中的价值探索

在转移性分化型甲状腺癌（mDTC）治疗中，评估碘131亲和性对优化治疗策略至关重要。研究人员开展了关于 18 个甲状腺癌相关基因检测对碘131亲和性及放射性碘治疗（RT）反应预测价值的研究，发现基因检测价值有限，诊断性碘131扫描更具优势。

　　

分化型甲状腺癌（DTC）是最常见的甲状腺癌类型，约占全球所有甲状腺癌病例的 90% 以上。在疾病早期，通过热消融或手术等治疗手段，DTC 有望被治愈。然而，仍有部分患者会出现局部复发或远处转移，这极大地影响了患者的生存率。放射性碘治疗（RT）是转移性分化型甲状腺癌（mDTC）的一线治疗方法，能够改善患者的无病生存期和总生存期。但该治疗有效的前提是癌细胞具有碘¹³¹亲和性，因此，准确评估 mDTC 的碘¹³¹亲和性，对判断疾病性质和优化治疗策略极为关键。

目前，识别碘¹³¹亲和性转移灶的金标准是治疗后的碘¹³¹全身扫描，但这种方法存在延迟确认的问题，可能导致对非碘¹³¹亲和性 mDTC 的识别不及时，影响治疗效果。虽然诊断性碘¹³¹扫描可用于检测碘¹³¹亲和性转移灶，帮助筛选适合 RT 的患者，但由于其敏感性不如治疗后的碘¹³¹扫描，且缺乏前瞻性临床研究数据支持，其在指导 RT 中的价值存在争议。此外，基于葡萄糖代谢和碘摄取 “翻转” 现象的¹⁸F-FDG-PET/CT，因预测价值较低和成本高昂，难以广泛应用。

随着分子发病机制研究的进展，DTC 的基因型在一定程度上增进了人们对其表型的理解。研究发现，BRAF^V600E与碘¹³¹亲和性的丧失有关，TERT 启动子突变也可能影响碘¹³¹亲和性。然而，不同研究的结论存在矛盾，且这些基因改变对碘¹³¹亲和性及 RT 治疗反应的预测价值尚不明确。为了解决这些问题，来自上海交通大学医学院附属上海第六人民医院、青岛大学附属医院和上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究人员开展了一项前瞻性多中心研究，评估 18 个选定的甲状腺癌相关基因的基因检测在预测 mDTC 碘¹³¹亲和性和对 RT 反应方面的价值，并与诊断性碘¹³¹扫描进行比较 。该研究成果发表在《Endocrine - Related Cancer》杂志上，为 mDTC 的治疗决策提供了重要参考。

研究人员开展这项研究用到的主要关键技术方法如下：

1. 样本采集与处理：选取 2019 年 10 月至 2023 年 11 月期间，在三家三级医疗机构中接受初次 RT 的 mDTC 患者，这些患者均已进行全甲状腺或近全甲状腺切除术。通过影像学检查和甲状腺刺激激素（TSH）非刺激状态下的血清甲状腺球蛋白（Tg）检测来确诊 mDTC。
2. 下一代测序（NGS）：采用石蜡包埋样本或细针穿刺样本进行 NGS，检测 18 个甲状腺癌相关基因的点突变、插入 / 缺失及基因融合情况。
3. 放射性碘治疗（RT）：患者在 RT 前需遵循低碘饮食并停用左甲状腺素 4 周，根据转移情况给予不同剂量的碘¹³¹。
4. 影像学检查：进行诊断性碘¹³¹扫描和治疗后的碘¹³¹扫描，以确定碘¹³¹亲和性。同时，依据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1 版），通过平面 CT 成像评估结构反应。
5. 生化指标检测：采用电化学发光免疫分析法检测血清 TSH、Tg 和抗甲状腺球蛋白抗体水平，以此评估生化反应。

下面介绍该研究的主要结果：

1. 临床病理特征：研究共纳入 117 例 mDTC 患者，排除 3 例后，114 例患者纳入分析。患者包括乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌等多种病理类型。非碘¹³¹亲和性转移患者的 BRAF^V600E突变比例显著高于碘¹³¹亲和性患者，而 NTRK 融合阳性比例则显著低于后者。此外，两组在病理类型分布、转移部位、TNM-M 分期等方面也存在显著差异。
2. 基因特征：在 114 例患者中，97 例检测到 8 种突变和 3 种基因重排，17 例未发现基因改变。BRAF^V600E突变最为常见，其次是 TERT 启动子突变和 RAS 突变。TERT 启动子突变中，C228T 突变更为普遍；RET 融合中，CCDC6-RET 和 RET-NOCA4 较为常见。
3. 基因特征与临床病理特征的关联及基因改变之间的关系：BRAF^V600E突变仅发生于乳头状甲状腺癌，与较低的 Tg 水平相关；TERT 和 / 或 RAS 突变则与较高的 Tg 水平相关，且 TERT 启动子突变与较大的转移灶相关。RAS 突变与 TERT 启动子突变显著相关，且共存突变多发生于滤泡状甲状腺癌，并表现出碘¹³¹亲和性。
4. 与碘¹³¹亲和性相关因素的单因素和多因素分析：单因素分析显示，BRAF 状态和 TNM-M 分期与碘¹³¹亲和性相关；多因素分析确定 BRAF^V600E是唯一与非碘¹³¹亲和性相关的独立因素。BRAF^V600E和 TERT 启动子突变的组合虽看似与非碘¹³¹亲和性关联更强，但直接比较发现，与 BRAF^V600E单独存在时相比，二者组合并未显著增强非碘¹³¹亲和性。
5. BRAF^V600E和诊断性碘¹³¹扫描对碘¹³¹亲和性的预测价值：BRAF 野生型对碘¹³¹亲和性的预测价值为 84.6%，BRAF^V600E对非碘¹³¹亲和性的预测价值为 69.4%。诊断性碘¹³¹扫描对碘¹³¹亲和性和非碘¹³¹亲和性的阳性预测值分别为 100% 和 81.1%，均高于 BRAF 基因检测的预测价值。
6. 基因状态对治疗反应的预测价值：在生化反应方面，BRAF^V600E与生化无反应相关，阳性预测值为 70.8%；在结构反应方面，仅 NTRK 融合阳性与结构反应相关。
7. 碘¹³¹扫描结果对治疗反应的预测价值：诊断性和治疗后的碘¹³¹扫描结果均与生化和结构反应显著相关。诊断性碘¹³¹扫描对生化和结构反应的阳性预测值分别为 82.4% 和 64.7%，对生化和结构无反应的阴性预测值分别为 81% 和 100% ，优于 BRAF 基因检测对治疗反应的预测价值。

研究结论和讨论部分指出，本研究表明基因检测在指导 mDTC 的 RT 治疗方面价值有限。尽管 BRAF^V600E是降低碘¹³¹亲和性的独立预测因子，但其对非碘¹³¹亲和性的预测价值仅为 69.4%，低于诊断性碘¹³¹扫描的阴性预测价值（81.1%）。在治疗反应预测方面，BRAF^V600E仅与生化无反应相关，且与结构反应无关；而诊断性碘¹³¹扫描对生化和结构无反应的阴性预测值分别高达 81% 和 100%。因此，诊断性碘¹³¹扫描在指导 mDTC 的 RT 治疗方面更具优势。此外，研究还发现不同基因改变与临床病理特征之间存在复杂的关联，这为进一步理解 mDTC 的发病机制和生物学行为提供了依据。但由于部分基因变异的发生率较低，其对碘¹³¹亲和性和治疗反应的预测价值还需更大样本量的研究加以验证。

综上所述，该研究通过前瞻性多中心研究，系统评估了基因检测和诊断性碘¹³¹扫描在 mDTC 治疗中的预测价值，为临床医生制定治疗决策提供了重要的参考依据，有助于优化 mDTC 患者的治疗策略，提高治疗效果和患者生存率。