以色列肢端肥大症患者队列癌症风险升高：一项基于人群的匹配对照研究

本研究针对肢端肥大症(acromegaly)与癌症风险的争议性问题，通过以色列最大医疗机构的数据库(2000-2021年)，采用1:5匹配对照设计(n=470病例/2,330对照)，首次证实肢端肥大症患者固体恶性肿瘤风险显著升高(OR 1.6,95%CI 1.2-2.0)，尤其甲状腺癌(OR 5.1)风险突出，为临床开展针对性癌症筛查提供了循证依据。论文发表于《Endocrine-Related Cancer》。

　　

肢端肥大症作为一种由生长激素(GH)过度分泌引发的罕见内分泌疾病，其长期并发症一直是临床关注的焦点。尽管既往研究提示GH/胰岛素样生长因子-1(IGF-1)轴异常可能促进肿瘤发生，但不同人群研究结果存在显著异质性——有些显示甲状腺癌风险增加5倍，有些却未发现显著关联。这种不确定性导致临床实践缺乏统一筛查标准，患者可能错失早期干预时机。更棘手的是，现有证据多来自欧美人群，中东地区数据几乎空白。

为破解这一临床困境，以色列最大医疗保健组织的研究团队开展了一项历时21年(2000-2021)的回顾性队列研究。研究者创新性地采用三重策略：首先通过全国性电子病历系统捕获所有肢端肥大症诊断记录(n=470)，再经人工核查确保诊断准确性；随后为每个病例匹配5名对照(共2,330人)，严格平衡年龄、性别和社会经济状况；最后通过长达10.4年的随访，系统评估了16种癌症亚型的发生风险。这项发表于《Endocrine-Related Cancer》的研究，首次在中东人群证实肢端肥大症患者的固体恶性肿瘤总体风险升高60%(OR 1.6)，其中甲状腺癌风险激增5倍(OR 5.1)，同时揭示该人群全因死亡率显著增高(OR 1.5)。

关键技术方法包括：1)基于Clalit健康服务数据库的全国性病例识别；2)诊断验证采用ICD-9编码结合垂体MRI/GH水平检测；3)1:5精确匹配设计控制混杂因素；4)Cox比例风险模型计算风险比(HR)；5)Bonferroni校正处理多重比较。

【主要结果】

1. 人口统计学特征：队列平均诊断年龄53岁，男性占54%，两组基线特征匹配良好。肢端肥大症组糖尿病(34% vs 18%)和高血压(48% vs 36%)患病率显著更高。

2. 恶性肿瘤风险：肢端肥大症组固体肿瘤患病率达21.3%，显著高于对照组的14.8%(P<0.001)。甲状腺癌差异最显著(2.8% vs 0.6%)，其次为肾癌(1.5% vs 0.8%)。值得注意的是，结直肠癌(3.6% vs 2.8%)和前列腺癌(2.8% vs 1.7%)虽未达统计学显著性，但呈现一致升高趋势。

3. 生存分析：中位随访10.4年间，肢端肥大症组全因死亡率达21.3%，显著高于对照组15.7%(HR 1.32,95%CI 1.07-1.63)。分层分析显示，合并恶性肿瘤患者的死亡风险进一步升高至2.1倍。

讨论部分指出，该研究首次在中东人群验证了GH/IGF-1轴的促癌效应，特别是甲状腺滤泡细胞对生长因子的高度敏感性可能解释甲状腺癌的突出风险。临床意义在于：1)建议将甲状腺超声纳入常规随访；2)针对结直肠癌等潜在高风险肿瘤，应考虑更严格筛查间隔；3)死亡率升高提示需要多学科联合管理。局限性包括回顾性设计的固有偏倚，以及未能分析GH控制水平对癌症风险的影响。未来需前瞻性研究明确生化控制与肿瘤发生的剂量-效应关系。

这项研究为肢端肥大症患者的精准化癌症筛查提供了重要循证依据，尤其填补了中东人群数据空白。其创新价值在于采用医疗大数据与人工验证相结合的策略，既保证样本代表性又提升数据质量。研究结果可能改写国际诊疗指南，推动建立基于风险分层的个体化监测方案。