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这篇综述聚焦垂体肿瘤遗传学，探讨了垂体腺瘤（PA）和颅咽管瘤的遗传机制。研究涉及已知基因的新进展、新兴易感基因，以及相关基因检测的临床应用，为垂体肿瘤的诊断和治疗提供了重要理论依据。
引言
垂体肿瘤包含多种类型，其中垂体腺瘤（PA，也称为垂体神经内分泌肿瘤 pitNET）和颅咽管瘤最为常见，分别占垂体肿瘤的约 94% 和 4%。PA 可根据转录因子、激素免疫组化及临床行为分类，颅咽管瘤则分为成釉细胞型（ACP）和乳头型（PCP）。
PA 的遗传病因包括胚系变异导致家族性垂体肿瘤综合征的易感基因（如MEN1、PRKAR1A等）、体细胞驱动突变（如GNAS、USP8）以及与 McCune - Albright 综合征相关的GNAS变异。颅咽管瘤的遗传基础也较为明确，ACPs 大多由CTNNB1变异引起，PCPs 主要由BRAF变异导致，但这些体细胞驱动突变的临床应用仍在研究中。
本文将阐述垂体肿瘤遗传学的最新进展，包括相关基因的实验研究、新发现的 PA 相关基因，以及CTNNB1/BRAF检测在颅咽管瘤中的应用，并探讨这些科学进展如何转化为临床实践。
已知基因的机制进展
垂体腺瘤基因
GPR101是 PA 的易感基因，其变异与 X 连锁巨人症（X - LAG）相关。Xq26.3 微重复包含GPR101，会破坏拓扑相关结构域（TAD）边界，导致GPR101异常表达和生长激素（GH）过度分泌。而保留 TAD 边界的GPR101重复则不会引发 X - LAG。
带有激活USP8变异的促肾上腺皮质激素瘤呈现 “冷” 免疫肿瘤微环境，免疫细胞比例较低。USP8 缺失会导致内体应激，诱导免疫相关基因表达，因此 USP8 被认为是抑制免疫反应途径的关键因子，其活性上调促进促肾上腺皮质激素瘤细胞增殖。
颅咽管瘤基因
除了已知的CTNNB1与 ACP、BRAF与 PCP 的关联，研究发现 MAPK/ERK 通路在原发性和复发性 ACP 和 PCP 肿瘤中均被激活。小鼠 ACP 细胞系对 MEK 抑制剂（司美替尼和比美替尼）有反应，表现为增殖减少和凋亡增加。此外，ACP 和 PCP 的免疫肿瘤微环境存在差异，ACP 缺乏髓样细胞浸润，提示靶向免疫调节疗法可能是 ACP 的潜在新治疗方法。
新兴的垂体腺瘤易感基因
约 5% 的 PA 被认为具有胚系遗传病因，但目前遗传检测可能低估了其比例。许多 PA 的遗传原因仍未明确，寻找新的 PA 易感基因有助于理解其发病机制、实现分子诊断并发现新的治疗靶点。
MAX
MAX编码的转录因子在 MYC/MAX/MXD1 轴中起肿瘤抑制作用。小鼠实验表明，MAX 通过结合特定转录起始位点维持基因组平衡，缺失MAX会打破这种平衡。有报告显示，携带可疑MAX胚系变异的个体出现嗜铬细胞瘤和 PA（泌乳素瘤、生长激素瘤）等双重病理，但MAX在垂体肿瘤发生中的作用仍需进一步研究。
CABLES1
CABLES1参与细胞周期的负调控。在库欣病队列中发现了CABLES1的胚系变异，功能数据显示其蛋白活性降低，但相应肿瘤中未出现杂合性缺失（LOH）或表达降低。此前研究发现，在促肾上腺皮质激素瘤中，CABLES1 表达缺失与细胞增殖增加有关，但其在垂体肿瘤发生中的作用还需更多独立队列研究验证。
CDH23
CDH23编码细胞黏附蛋白，与常染色体隐性遗传性 Usher 综合征和非综合征性耳聋有关。研究发现，在家族性 PA 和散发性 PA 中存在CDH23的杂合胚系变异，但该基因在正常对照中具有较高的变异容忍度，且目前缺乏肿瘤发生的功能研究，因此其与 PA 形成的因果关系尚不明确。
PAM
PAM编码肽基甘氨酸 α - 酰胺化单加氧酶（PAM），影响多种肽激素的生物合成和调节。研究发现，在散发性 PA 和家族性孤立性 PA（FIPA）中存在可疑的PAM变异。澳大利亚的多中心研究进一步证实了PAM与垂体肿瘤发生的关联，并发现其变异与周期性库欣病和促甲状腺激素瘤有关。PAM截断变异可能与皮质醇分泌的时间变化有关，其机制可能与 PAM 和 α - MSH 的相互作用有关。此外，PAM变异与 GH 产生也有关系，某些PAM变异虽会导致 GH/IGF - 1 轴上调，但个体却表现出类似 GH 缺乏的表型。
CHEK2
CHEK2是细胞周期检查点调节基因，也是乳腺癌的中度风险易感基因。在 PA 研究中发现，部分 PA 患者携带罕见的CHEK2胚系变异，其变异率在 PA 患者中高于健康对照，与乳腺癌患者相近。此外，还有一些携带CHEK2胚系变异的 PA 病例报告，但该基因与 PA 的关系及垂体表型的变异性仍需进一步研究。
错配修复（MMR）基因
有证据表明，DNA 错配修复（MMR）基因（如MSH2、MSH6、MLH1或EPCAM）的胚系变异可能促进 PA 发展。在林奇综合征患者中，PA 的发生率较高且往往更具侵袭性，包括垂体癌。相关垂体肿瘤标本显示微卫星不稳定和与胚系突变基因对应的 MMR 免疫组化模式。目前正在开展研究，系统评估 PA 中的癌症相关基因。
垂体胚胎发生基因
研究发现，在 PA 患者中，FGFR1基因的变异与先天性垂体功能减退和侵袭性泌乳素瘤有关。对 36 个垂体器官发生基因的研究显示，PA 队列中存在较高的胚系变异负担，但与对照数据相比，未发现其他罕见变异的富集。推测FGFR1单倍体不足可能导致垂体功能减退和 PA，但这一假设还需功能和动物研究验证。
PRLR
PRLR编码泌乳素受体，其罕见胚系变异在泌乳素瘤患者中更为常见，且与男性、高血清泌乳素、大肿瘤尺寸和卡麦角林耐药有关。Prlr基因敲除小鼠可作为泌乳素瘤的动物模型。虽然有研究未检测到PRLR变异，但也有研究在部分泌乳素瘤患者中发现了该基因的变异。
AHR
AHR编码的芳香烃受体是 PA 易感基因AIP的主要配体。AHR 沉默会增加大鼠乳腺生长激素瘤 GH3 细胞系的增殖。临床研究发现，在肢端肥大症、周期性库欣病和生长激素瘤中存在AHR的胚系风险等位基因、可疑胚系变异和体细胞外显子 10 缺失。
USP8
USP8编码的去泛素化酶促进表皮生长因子受体（EGFR）循环，其体细胞变异在促肾上腺皮质激素瘤中已得到证实。最近有报道称，两名患有严重多器官功能障碍、发育迟缓的儿童携带USP8胚系变异，其中一名 4 岁儿童患有库欣病。
PRKACB
PRKACB编码蛋白激酶 cAMP 激活催化亚基 β，其活性增加会提高蛋白激酶 A 的活性。在PRKAR1A突变阴性的卡尼综合征合并肢端肥大症患者中，发现了包含PRKACB位点的 Chr 1p31.1 胚系重复。
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂基因
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂基因编码的蛋白质可作为细胞周期的负调控因子。在MEN1突变阴性的 MEN1 综合征（包括 PA 病史）患者中，有罕见报告称存在CDKN1A/p21、CDKN2B/p15 和CDKN2C/p18 的可疑胚系变异。
其他胚系遗传疾病
在患有 von Hippel - Lindau 综合征、MEN2A 综合征、神经纤维瘤病 1 型和结节性硬化症的个体中，有 PA 的孤立报告，但这些报告未进行肿瘤研究以明确相关基因的因果关系，因此 PA 可能是偶然发现。在神经纤维瘤病 1 型中，GH 过量可能由 PA、增生或相关视神经胶质瘤引起，但其与 PA 的致病关系仍不明确。此外，还出现了特定基因与多发性内分泌肿瘤综合征之间不一致的关系，如在一名具有 MEN1 综合征表型（包括肢端肥大症）的个体中发现了SDHA的胚系起始丢失变异。
PA 中的候选驱动突变
驱动突变是指在特定肿瘤类型中反复突变且直接参与肿瘤发生的基因。GNAS基因 R201 和 Q227 位点的功能获得性变异可导致腺苷酸环化酶持续激活，是垂体肿瘤的驱动突变，约 50% 的生长激素瘤、10% 的无功能 PA 和促肾上腺皮质激素瘤中存在这种变异。USP8基因 14 - 3 - 3 结合基序的功能获得性变异可增强 EGFR 循环，是促肾上腺皮质激素瘤的驱动突变，约 30 - 50% 的促肾上腺皮质激素瘤存在该变异。
除了GNAS和USP8变异，PA 在体细胞水平还存在广泛的基因组破坏，包括染色体和臂水平的增减及拷贝中性杂合性缺失（LOH）。这些拷贝数变异（CNVs）在分泌性和侵袭性垂体肿瘤中更为常见，但它们本身可能不是直接致病的，而是与潜在的原发性遗传事件相关的一种现象。
此外，还有一些基因与散发性 PA 的发展存在新兴联系：
- 促肾上腺皮质激素瘤：在USP8野生型的促肾上腺皮质激素瘤中，约 30% 携带预测有害的TP53变异，10 - 20% 有反复出现的USP48热点变异，1 - 10% 存在BRAF p.(Val600Glu) 变异。NR3C1变异在约 5% 的促肾上腺皮质激素瘤中被发现，会减弱地塞米松对 POMC 的抑制作用。在侵袭性垂体肿瘤 / 促肾上腺皮质激素癌中，约 20% 存在ATRX变异，导致端粒不稳定和癌细胞永生。
- 泌乳素瘤：SF3B1基因的 p.(Arg625His) 变异在泌乳素瘤中被发现，在中国研究中其发生率为 19.8%，在欧洲多中心研究中为 2.5%，但在转移性泌乳素瘤中富集至 50%。该变异会导致雌激素相关受体 γ 的异常剪接，从而促进泌乳素过度分泌。此外，还发现了ESR1和DRD2的变异与侵袭性泌乳素瘤有关。
- 其他 PA 亚型：生长激素瘤中存在反复出现的AHR外显子 10 缺失；促甲状腺激素瘤中有KDM1A的移码变异，生长激素瘤中有包含KDM1A位点的 1p 缺失；侵袭性 PA 中存在HRAS和PIK3CA的变异。
CTNNB1/BRAF检测在颅咽管瘤中的新应用
颅咽管瘤几乎都是散发性肿瘤，其体细胞基础在成釉细胞型和乳头型中已明确：约 95% 的 ACP 存在CTNNB1体细胞变异，约 95% 的 PCP 存在BRAF体细胞变异。这些变异基因作为致癌基因，功能获得性变异分别激活 Wnt 通路和 Ras/Raf/MEK/ERK 通路，导致细胞增殖和肿瘤发生。
美国和法国的队列研究对 PCP 进行 BRAF/MEK 抑制试验，结果显示 94% 的个体肿瘤显著缩小，78% 的患者达到次全缓解（肿瘤缩小 > 80%），16% 的患者达到部分缓解（肿瘤缩小 20 - 80%）。部分患者在活检确诊 PCP 且证实BRAF突变后，开始接受 BRAF/MEK 抑制治疗。
颅咽管瘤的基因检测
由于颅咽管瘤中CTNNB1/BRAF变异比例高，且 BRAF/MEK 抑制剂治疗 PCP 有前景，因此对疑似颅咽管瘤进行肿瘤检测以确认组织学诊断并提供治疗选择具有重要意义。法国指南推荐进行 β - catenin 肿瘤免疫染色和BRAF p.(Val600Glu) 变异检测。但目前的治疗范式是以手术为一线治疗，而先进行活检再进行 BRAF 抑制治疗的新策略与传统治疗存在差异。此外，液体活检检测循环肿瘤 DNA 中BRAF变异的成功率有限。
其他鞍区病变的基因检测
由于 Rathke 裂囊肿（RCC）与 PCP 在临床、影像学和组织学上有重叠，对 11 例 RCC 进行BRAF研究，发现其中 1 例经检测最终被修订为 PCP，该患者的临床过程也符合 PCP 的特征。这表明对 RCC 进行BRAF检测有助于发现可能被误诊的 PCP。
从基础研究到临床应用的转化
家族性垂体肿瘤综合征的基因检测
对于疑似家族性垂体肿瘤综合征的患者，基因检测通常采用多基因下一代测序（NGS）面板，检测已知的垂体基因。但GPR101一般不包含在 NGS 面板中，因其相关疾病 X - LAG 是由染色体微重复引起，需用微阵列技术检测。基因检测在不同中心的实施方式和可及性存在差异。当新兴易感基因达到明确的基因 - 疾病关系标准时，可能会被添加到临床检测基因列表中。确认新的检测基因有助于实现基因特异性管理和监测，但对无症状个体进行筛查也存在成本高、可能导致心理压力等问题，且部分基因的筛查获益尚未得到证实，同时 PA 在这些综合征中的外显率相对较低。
PA 的肿瘤 DNA 检测和靶向治疗
目前，PA 的肿瘤检测并非常规临床实践。进行 PA 肿瘤 DNA 检测需要证明相关基因变异具有致病性且有治疗意义，但已知的GNAS和USP8变异通常预示疾病较轻，且尚无针对它们的靶向治疗。不过，在研究环境中，越来越多的 PA 患者正在接受肿瘤 DNA 检测，尤其是侵袭性垂体肿瘤 / 垂体癌患者。例如，对侵袭性泌乳素瘤进行靶向 NGS 检测，发现ESR1激活变异后，使用选择性雌激素受体降解剂 elacestrant 成功治疗。此外，PA 患者还可参与篮子试验，根据肿瘤分子特征选择靶向治疗方案，如基于USP8与免疫下调的关系，对难治性USP8突变的促肾上腺皮质激素瘤可考虑免疫治疗。随着临床相关变异数量和重要性的增加，肿瘤检测可能会成为 PA 管理的一部分。
颅咽管瘤及相关病变的检测
肿瘤 DNA 检测在颅咽管瘤中的临床作用正在明确。法国指南推荐相关检测来确认 ACP 和 PCP 的诊断，部分中心认为 BRAF V600E 免疫染色可作为BRAF DNA 测序的补充。随着 BRAF 抑制剂治疗 PCP 的证据增加，其在 PCP 诊断中的应用可能会增加，同时对 RCC 进行BRAF检测也有助于鉴别诊断。如果有针对CTNNB1的靶向治疗，对其变异的明确检测可能会变得重要，尽管目前可能性较小，但 ACP 的其他特征为未来治疗提供了方向。
结论
随着合作研究和现代技术的发展，人们对 PA 和颅咽管瘤的遗传基础有了更深入的理解。这些研究成果推动了临床基因检测的发展，进一步的临床数据也将支持基础科学发现。未来，PA 的表型可能会不断扩展，胚系和体细胞遗传贡献的界限可能会变得模糊，还可能存在双基因肿瘤发生的情况。垂体肿瘤遗传研究的最终目标是确定可被现有疗法靶向的遗传变异，或为新药开发提供机制基础。
