综述：低剂量托伐普坦治疗抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）相关性低钠血症的临床有效性和安全性的系统评价、荟萃分析及元回归分析

这篇综述聚焦低剂量托伐普坦治疗 SIADH 相关性低钠血症。研究发现，3.75 - 7.5mg 的托伐普坦能有效提升血钠水平，但存在一定过矫正风险且无渗透髓鞘溶解综合征病例。建议依患者情况选择起始剂量并密切监测。

　　

引言

低钠血症是住院患者中最常见的电解质紊乱，会增加患者发病率、死亡率，延长住院时间，提高再入院可能性，还会产生大量医疗费用。抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）是医院里低钠血症的主要病因，约占病例的三分之一。

目前针对 SIADH 引起的低钠血症，初始治疗常采用限液或限液联合高渗盐水的方法，但限液治疗存在起效慢、难维持、对部分患者无效或不适用的问题，3% 高渗盐水又有过矫正风险，可能导致渗透髓鞘溶解综合征（ODS）。

托伐普坦是一种选择性口服精氨酸加压素拮抗剂，能直接针对 SIADH 的病理生理机制发挥作用，可提升血钠水平且不会像其他利尿剂那样导致电解质丢失，使用时也无需限液，是欧洲药品管理局批准用于治疗 SIADH 相关低钠血症的药物，最低剂量为 15mg。此前有三项关于血管加压素受体拮抗剂（vaptans）的荟萃分析表明，其能显著提升血钠浓度，但使用 15mg 托伐普坦时过矫正风险较高。新兴证据显示，低于 15mg 的托伐普坦剂量也能显著影响血钠水平，不过仍存在过矫正风险，本研究旨在对此进行系统评价和荟萃分析。

方法

本荟萃分析遵循系统评价和荟萃分析首选报告项目协议（PRISMA - P）指南，并在 PROSPERO 注册。

由两名 reviewers（DL + TN）利用 Covidence 系统评价软件，独立进行文献识别、筛选和资格评估，检索了多个数据库，包括医学文献分析和检索系统在线数据库（MEDLINE）、医学文摘数据库（EMBASE）、Cochrane 对照试验中央注册库（CENTRAL）、ClinicalTrials.gov 和 SCOPUS。检索关键词和医学主题词（MeSH）包括 “低钠血症（hyponatremia OR hyponatraemia）AND（SIADH OR 抗利尿激素分泌不当综合征（Syndrome of Inappropriate ADH Secretion）OR syndrome AND of AND Inappropriate AND ADH AND secretion）AND 托伐普坦（tolvaptan）”。若有冲突，通过讨论或由第三位 reviewer（GKD）仲裁解决。此外，还浏览了所选文章和其他相关文献的参考文献列表，以确保文献检索全面。最后一次检索时间为 2024 年 2 月 1 日。

结果

• 文献筛选结果：通过检索共识别出 968 篇论文，最终 18 项研究符合纳入标准，包含 495 例患者。
• 疗效分析：首次服用剂量低于 15mg 的托伐普坦时，495 例患者在 24 小时内血钠平均升高 7.2mmol/L（95% CI：6.0 - 8.4）。7.5mg 剂量组（n = 286）24 小时内血钠平均升高 7.8mmol/L（95% CI：6.2 - 9.4），该组异质性较低（I² = 37%，p = 0.08）。3.75mg 剂量组（n = 75）血钠平均升高 7.1mmol/L（95% CI：4.7 - 9.6），但该组数据较少，无法评估过矫正率。Meta 回归分析显示，剂量与血钠水平的效应量无统计学相关性（p = 0.938），且不存在小研究发表偏倚（p = 0.75）。
• 安全性分析：由于不同研究对过矫正的定义标准不同，分析时考虑了≥10mmol/L 和≥12mmol/L 两个阈值。7.5mg 托伐普坦治疗时，31%（95% CI：15 - 53%）的患者血钠升高≥10mmol/L，10%（95% CI：3 - 20%）的患者血钠升高≥12mmol/L，两组均存在较高异质性（I²分别为 85% 和 80%，p 均 < 0.01）。所有研究均未报告 ODS 病例。
• 住院时长和生活质量：只有一项研究提供了低剂量托伐普坦对住院时长影响的数据，结果显示对住院时长无影响，但 30% 的患者出现血钠过矫正。部分研究表明，低剂量托伐普坦可改善小细胞肺癌患者的体能状态，有助于化疗和放疗的及时进行；还能使神经系统患者癫痫消失、康复情况改善，使肿瘤相关 SIADH 患者因血钠纠正得以更早开始治疗。

讨论

本研究首次对低于最低许可剂量的托伐普坦治疗 SIADH 相关性低钠血症进行了研究，发现 3.75mg 或 7.5mg 的初始剂量可显著提升血钠水平。不过，7.5mg 剂量起始治疗时，相当一部分患者血钠升高迅速且明显，近三分之一患者升高≥10mmol/L，因此临床选择患者时需格外谨慎。

目前缺乏足够数据确定起始使用低于 15mg 托伐普坦的最安全血钠浓度，但有研究表明，基线血钠越低，使用托伐普坦后血钠升高幅度越大。7.5mg 托伐普坦给药后，患者血钠在 6 - 12 小时内升高幅度最大，部分患者可能在此期间出现过矫正，对于基线血钠≤127mmol/L 的患者，需在给药后 12 小时内进行电解质检测，以便及时监测和干预。

3.75mg 的托伐普坦也能显著提升血钠水平，对于有过矫正高风险因素（如酗酒、营养不良、低体重指数、低钾血症、极低起始血钠、晚期肝病等）的患者，可考虑初始试用 3.75mg 剂量。对于虚弱和老年患者，较低剂量（如 3.75mg）可能更安全，不过不同研究关于 3.75mg 与 7.5mg 剂量在水清除率和尿量方面的结果存在差异。后续低剂量托伐普坦治疗既有效又安全，能使血钠浓度在 3 - 4 天内恢复正常并维持，但目前不清楚其是否能缩短住院时长或减少再入院率。

局限性

研究存在数据局限性，无法比较 SIADH 的病因，也无法根据不同基线血钠值分组，难以判断特定患者群体对过矫正的易感性。文献多为回顾性研究，存在较高的混杂和选择偏倚，病例报告虽有临床观察价值，但适用性有限且偏倚风险高。唯一的前瞻性研究在控制混杂因素和代表性方面也存在挑战，多数研究在干预措施依从性、结果数据缺失和选择性报告方面存在中等风险，且缺乏有安慰剂组的随机对照试验，影响对托伐普坦疗效和安全性的准确判断。由于原始研究缺乏相关数据，无法直接计算组内均数差异，本荟萃分析采用随机效应模型，该模型可在一定程度上缓解研究内相关性问题。

结论和建议

7.5mg 托伐普坦可显著提升 SIADH 相关性低钠血症患者的血钠水平，3.75mg 剂量也可能有效，但均需随机对照试验进一步验证。临床决定使用托伐普坦时，建议起始剂量 < 15mg：

1. 临床医生为 SIADH 诱导的低钠血症住院患者处方托伐普坦时，应先试用低于 15mg 的剂量。
2. 初始治疗首选 7.5mg，除非患者为虚弱老年人、无导尿管，或有显著过矫正风险，这种情况下可先试用 3.75mg。
3. 若 7.5mg 剂量后血钠升高安全且仍存在低钠血症，建议后续继续使用 7.5mg 剂量。
4. 若 7.5mg 剂量下血钠未升高，可增至 15mg。