1. 引言
在西方国家，肥胖患病率极高。2016 年，欧洲肥胖患病率达 25.3%，美国为 37.3%，与 1975 年相比大幅上升。肥胖人群中，葡萄糖代谢异常很常见，如北美 19 - 34 岁肥胖年轻人中，36.9% 患有前驱糖尿病。
前驱糖尿病根据美国糖尿病协会（ADA）标准，空腹血糖在 100 - 125mg/dl（空腹血糖受损，IFG）、75g 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2 小时血糖在 140 - 200mg/dl（糖耐量受损，IGT）或糖化血红蛋白（HbA1c）在 5.7 - 6.4% 即被诊断。其在不同人群中的患病率差异较大，欧洲普通人群中约为 10%，与 2 型糖尿病（T2DM）相似，而中国的一项研究报告其患病率为 35.6% 。
前驱糖尿病是糖尿病发展的重要危险因素，多种因素影响其进展为糖尿病的风险，如年龄、BMI、妊娠糖尿病史等。在糖尿病预防项目（DPP）中，安慰剂组糖尿病粗发病率为每 100 人年 11.0 例，3 年累计发病率达 28.9%。同时，前驱糖尿病还与多种疾病相关，如糖尿病视网膜病变、神经病变、肾病、心血管疾病，甚至认知障碍和癌症。不过，通过生活方式改变和部分药物治疗，前驱糖尿病可能逆转。因此，识别肥胖且患有前驱糖尿病的患者并进行早期治疗十分重要，其中治疗肥胖可能是关键措施。
2. 肥胖和前驱糖尿病患者如何进展为显性糖尿病
肥胖与糖尿病的发生似乎存在直接关系。儿童肥胖会增加成年后患糖尿病的风险，研究表明，肥胖患者相比正常体重者，10 年内糖尿病发病率降低约 60%；1 - 2 级肥胖会使糖尿病发病风险增加 4 倍，而体重从肥胖降至超重（BMI 降低 4 个点），患糖尿病的可能性减半。但并非所有肥胖患者都会患糖尿病，这背后涉及不同的机制。
2.1 肥胖但未患糖尿病患者的胰岛素抵抗
86.2% 的超重或肥胖患者存在胰岛素抵抗，但未发展为糖尿病。这类患者的胰岛素抵抗并非由基因决定，而是体重增加、脂肪储存增多、脂肪细胞肥大对胰岛素反应降低导致的，氧化应激使葡萄糖转运体 GLUT4 失活也有影响。与糖尿病和前驱糖尿病患者典型的肌肉源性胰岛素抵抗不同，单纯的脂肪组织胰岛素抵抗不足以引发疾病。并且，肥胖且未患糖尿病患者的胰岛素抵抗程度显著低于肥胖且患糖尿病患者。此外，肥胖且患糖尿病或碳水化合物耐受性降低的患者，胰岛素和胰高血糖素会增加，而肥胖但血糖正常的患者，胰高血糖素值正常，反映出两者不同的发病机制。
2.2 肥胖且患有前驱糖尿病或糖尿病患者的胰岛素抵抗
正常情况下，肌肉在进食 60 分钟后可摄取 80% 的循环葡萄糖，最高可达 10mg/kg/min 。但肥胖且易患糖尿病的患者，肌肉胰岛素抵抗由基因决定，导致肌肉对葡萄糖的摄取减少 50%，细胞内能量底物（葡萄糖和脂肪酸）不足，血糖升高。为维持正常血糖，胰岛素分泌代偿性增加，形成新的平衡。
2.2.1 脂肪组织、炎症与胰岛素抵抗
多余的葡萄糖在胰岛素作用下进入脂肪细胞，转化为脂肪酸和甘油 3 - 磷酸，形成甘油三酯，使脂肪组织扩张，肥胖加剧。肥胖又会引发低度 Th1 型全身炎症，细胞因子生成增加，阻碍胰岛素作用，加重外周胰岛素抵抗。脂肪组织还会在肝脏和胰岛扩张，增加组织巨噬细胞，引发炎症和氧化应激。同时，胰岛素缺乏会抑制肝脏糖异生，β 细胞对葡萄糖反应降低导致胰岛素分泌减少，α 细胞缺乏抑制会影响餐后胰高血糖素分泌。
2.2.2 胰岛素分泌减少是糖尿病发展的关键
在血糖正常且无胰岛素抵抗的患者中，胰岛素仅在进食血糖升高时分泌。但肥胖且易患糖尿病的患者，胰岛素抵抗使肝脏持续产生葡萄糖，肌肉摄取减少，空腹时血糖也会升高，因此胰岛素需持续分泌。久而久之，β 细胞内胰岛素储存减少，胰岛素第一时相反应逐渐降低，餐后血糖升高，代谢失衡，血脂浓度增加。慢性高血脂会增加活性氧（ROS），β 细胞对其更为敏感，氧化应激会降低 β 细胞分泌胰岛素的能力，甚至诱导细胞凋亡。此外，胰岛素合成的长期增加会损害内质网。血糖进一步升高，会降低 β 细胞的分泌能力（糖毒性），诱导趋化因子释放，介导对 β 细胞的代谢、炎症和氧化损伤。
2.2.3 β 细胞功能丧失的遗传易感性
肥胖且有胰岛素抵抗但不易患糖尿病的患者，β 细胞可通过数量和体积的代偿性增加，长期保证大量胰岛素的分泌，维持血糖正常。这些患者的 β 细胞对炎症和氧化应激更具抵抗力，可能是因为正常水平的氧自由基灭活酶，以及 β 细胞质量增加导致的代谢应激降低。
临床和实验证据表明，遗传因素在 2 型糖尿病发病机制中起重要作用。全基因组关联研究发现许多与 β 细胞功能相关的遗传缺陷，涉及 600 多个基因，大多位于非编码区。在肥胖且患有前驱糖尿病的患者中，β 细胞在遗传上易受胰岛素抵抗相关的功能和氧化损伤。经过多年代谢应激，β 细胞功能逐渐下降，直至耗尽，主要通过功能代谢改变、细胞死亡和分化丧失三种机制，最终导致 2 型糖尿病的发生，这是环境因素和遗传因素复杂相互作用的结果。
2.3 进展为显性糖尿病的最终总结
肥胖且患有前驱糖尿病的患者发展为糖尿病是一个复杂的过程，涉及环境和遗传因素的相互作用。易感个体在致胖环境下肥胖，肌肉、脂肪组织、肝脏和 β 细胞出现胰岛素抵抗，循环葡萄糖和脂肪酸水平升高，使 β 细胞暴露于葡萄糖和脂毒性中，导致 β 细胞死亡和 / 或去分化。β 细胞对脂毒性和葡萄糖毒性诱导的氧化应激的遗传易感性，是胰岛素分泌减少和糖尿病发展的核心因素。
3. 生活方式和饮食
近年来，大量研究分析了饮食对糖尿病发病率的有益影响。美国和欧洲指南指出，为降低糖尿病（DM）和心血管事件风险，患者需减少热量摄入以减轻体重，食用补充橄榄油和 / 或坚果的地中海饮食，每周进行至少 150 分钟的中等至剧烈体育活动。这些建议部分源于 DPP、DPPOS 等研究结果。
3.1 营养、葡萄糖代谢、肥胖和前驱糖尿病
美国糖尿病协会共识指出，前驱糖尿病患者应根据文化背景、BMI、年龄等进行个体化营养治疗，通过控制体重和改善葡萄糖代谢预防糖尿病。体重管理对预防糖尿病至关重要，肥胖且患有前驱糖尿病的患者，营养治疗旨在通过限制脂肪和热量摄入，促进至少 7% 的持续体重减轻。体重控制后，饮食重点在于控制葡萄糖代谢和其他风险因素，如血压和血脂。
多种饮食模式可用于前驱糖尿病的营养管理，如低碳水化合物饮食、得舒饮食（DASH）、素食和地中海饮食等。地中海饮食研究最多，与更好的血糖控制相关，能预防长期体重反弹，诱导显著体重减轻，还可降低糖尿病发病风险约 20%，降低心血管疾病风险约 52%。其有益作用可能归因于抗炎 / 抗氧化化合物，如单不饱和脂肪酸（MUFA）、槲皮素、多不饱和脂肪酸（PUFA）等，同时它还能调节肠道菌群。
3.2 营养方面
美国国家医学院推荐个体化的医学营养治疗（MNT），由注册营养师（RDN）在医生转诊后提供，作为糖尿病多学科护理的一部分。目标是改善饮食习惯，每周进行至少 150 分钟中等强度体育活动，必要时实现并维持初始体重 7 - 10% 的减轻。强化干预项目对降低糖尿病发病率和改善心血管疾病（CVD）风险因素最为有效。
3.2.1 宏量营养素
目前尚未确定糖尿病患者饮食中宏量营养素的最佳组合，应根据患者个体情况，如代谢目标（血糖、血脂等）、身体活动、食物偏好和可获得性进行个体化调整。糖尿病患者宏量营养素摄入比例与普通公众相似，约 45% 的热量来自碳水化合物，36 - 40% 来自脂肪，16 - 18% 来自蛋白质。
3.2.2 碳水化合物
碳水化合物是重要的能量来源，对餐后血糖影响较大。选择碳水化合物食物时，应注重质量，选择富含膳食纤维、维生素和矿物质，且添加糖、脂肪和钠含量低的食物，作为个体化饮食计划的一部分。
3.2.3 纤维
糖尿病患者应摄入指南推荐量的纤维，至少一半的谷物摄入应为完整的全谷物。其他膳食纤维来源包括非淀粉类蔬菜、牛油果、水果、浆果以及豆类等。通过天然富含膳食纤维的食物满足纤维需求，比补充剂更有益，因为还能获取共存的微量营养素和植物化学物质。
3.2.4 蛋白质
关于糖尿病或前驱糖尿病且无肾脏疾病患者蛋白质摄入量影响的研究有限，一些研究未发现不同蛋白质摄入量对糖尿病相关结局有差异。
3.2.5 脂肪
美国国家医学院定义成年人总脂肪的可接受宏量营养素分布为总热量摄入的 20 - 35%。用高脂肪食物替代部分碳水化合物食物，可改善血糖和某些心血管疾病风险因素（如血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL - C）和甘油三酯）。脂肪的类型或质量对心血管疾病结局的影响可能超过总脂肪量，多不饱和脂肪的摄入与 2 型糖尿病风险降低相关。
3.3 饮食模式
预防前驱糖尿病或 2 型糖尿病的饮食模式研究中，地中海式、低脂肪或低碳水化合物饮食的研究最为充分。PREDIMED 试验表明，地中海式饮食相比低脂肪饮食，可使 2 型糖尿病发病相对风险降低 30%。流行病学研究显示，地中海式、素食和 DASH 饮食与 2 型糖尿病风险降低相关，而低碳水化合物饮食模式的效果尚不明确。在证据更充分之前，医疗保健人员应关注饮食模式中的关键因素，如强调非淀粉类蔬菜、尽量减少添加糖和精制谷物、尽可能选择全食物等。对于糖尿病患者，减少总碳水化合物摄入对改善血糖效果显著，可根据个人需求和偏好应用于多种饮食模式。
3.4 能量平衡和体重管理
为支持超重或肥胖且患有前驱糖尿病或糖尿病的成年人减轻体重、改善 HbA1c 水平、降低心血管疾病风险因素和提高生活质量，MNT 和糖尿病自我管理教育与支持（DSMES）服务应包括个体化饮食计划，结合增加身体活动以产生能量 deficit。对于未使用胰岛素、健康素养或计算能力有限、年长且易发生低血糖的 2 型糖尿病患者，可采用强调适当份量和健康饮食的简单有效方法来管理血糖和体重。2 型糖尿病患者体重减轻 5% 即可获得临床益处，目标为 15% 或更多；前驱糖尿病患者为预防进展为 2 型糖尿病，体重减轻目标为 7 - 10%。部分 2 型糖尿病患者可考虑综合健康饮食计划、减肥药物和 / 或代谢手术来实现体重减轻和维持目标；有 2 型糖尿病风险的人在必要时可考虑药物辅助减肥，以实现并维持 7 - 10% 的体重减轻。体重正常的前驱糖尿病患者应进行包括有氧运动和抗阻运动的生活方式干预，以及健康饮食计划，如地中海式饮食。
3.5 睡眠、葡萄糖代谢、肥胖和前驱糖尿病
睡眠质量和时长是生活方式的重要部分，但常被低估和忽视。睡眠不足会干扰能量平衡导致体重增加，通过增加饥饿感、延长进食时间和减少能量消耗三种途径实现。超重和肥胖人群中，高达 20% 患有睡眠呼吸障碍（SDB），这是胰岛素抵抗的独立危险因素。睡眠碎片化、缺氧和深度非快速眼动（REM）睡眠水平低，都可能导致胰岛素敏感性下降。
食欲素系统在睡眠和食物相互作用中起重要作用。食欲素 A 和 B 由下丘脑外侧神经元产生，可维持清醒和增加进食。睡眠不足会增加中枢食欲素活性，进而增加交感神经张力和弓状核神经肽 Y（NPY）神经元活性，刺激食欲。此外，睡眠不足还会通过降低瘦素、增加胃饥饿素和降低胰岛素敏感性，增加体重增加和肥胖风险。瘦素和胃饥饿素被认为是维持体重稳态的代谢对应物。
慢波睡眠（SWS）被认为是最具恢复性的睡眠阶段，与较低的心率、血压、交感神经活动和大脑葡萄糖利用相关，还能调节内分泌释放。睡眠不足会对代谢激素水平产生负面影响，如减少夜间生长激素（GH）释放，增加皮质醇释放。在肥胖患者中，存在 “瘦素抵抗” 现象，可能是因为瘦素与肥胖时增加的炎症标志物 C 反应蛋白（CRP）结合，降低了其中心效应。睡眠不足还会使 CRP 水平升高，进一步影响瘦素功能。
研究表明，睡眠质量和时长与前驱糖尿病密切相关。短睡眠时长与肥胖和 2 型糖尿病的发生风险增加有关，识别特定睡眠行为可能有助于预防前驱糖尿病及其进展为 2 型糖尿病。
3.6 生活方式干预研究
多项研究评估了生活方式干预对预防前驱糖尿病患者发展为糖尿病的效果。大庆糖尿病预防结局研究中，577 名糖耐量受损（IGT）患者被分为饮食、运动、饮食加运动干预组和对照组，6 年后，对照组糖尿病累积发病率为 67.7%，各干预组均显著低于对照组，饮食、运动和饮食加运动干预分别使糖尿病发病风险降低 31%、46% 和 42%。
糖尿病预防项目将 3234 名非糖尿病且有 IFG 或 IGT 的人随机分为安慰剂组、二甲双胍组和生活方式干预组，3 年随访期间，生活方式干预使糖尿病发病率降低 58%，二甲双胍治疗降低 31%，生活方式干预效果优于二甲双胍。10 年随访显示，生活方式组和二甲双胍组糖尿病发病率仍显著低于安慰剂组。
芬兰糖尿病预防项目将 522 名中年超重且糖耐量受损的受试者随机分为干预组和对照组，干预组接受结构化信息以减轻体重、减少脂肪摄入、增加纤维摄入和身体活动。4 年后，干预组糖尿病累积发病率为 11%，对照组为 23%，干预组糖尿病风险降低 58%。延长随访发现，干预组风险降低持续存在，且与体重减轻、饮食习惯改变和身体活动增加有关。
糖尿病预防项目还发现，体重减轻是降低糖尿病发病率的主要预测因素，每减轻 1 公斤体重，风险降低 16%；未达到体重减轻目标但达到身体活动目标的参与者，糖尿病发病率降低 44%。此外，生活方式干预还能降低代谢综合征的发病率。
4. 极低热量生酮饮食（VLCKD）和前驱糖尿病
近期荟萃分析表明，极低热量生酮饮食（VLCKD）对肥胖患者体重减轻有益。生酮饮食与传统饮食金字塔相反，高脂肪、低碳水化合物，通过限制碳水化合物降低血糖水平，减少胰岛素分泌，使身体从储存脂肪转变为氧化脂肪，产生酮体作为能量来源，其中 β - 羟基丁酸还能抑制食欲。
VLCKD 通常分为多阶段，包括活跃期、代谢稳定期和维持期。活跃期每日热量低于 700 - 800kcal，蛋白质摄入量为 0.8 - 1.2g/kg 理想体重，主要为代餐，需补充微量营养素。此阶段持续至超重体重降低 80%，通常不超过 12 周。之后逐渐重新引入天然蛋白质食物，仍保持低热量，后续再逐步增加热量和碳水化合物摄入，过渡到低热量饮食（LCD）和平衡饮食。
研究显示，VLCKD 能显著降低体重，主要减少脂肪质量和内脏脂肪质量，对骨质量和肌肉质量及功能影响较小。同时，VLCKD 还与胰岛素分泌第一时相的恢复有关，可减少降糖药物的使用，改善胰岛素抵抗，尤其对青少年肥胖效果明显。
多项研究表明，VLCKD 在改善血糖控制、降低药物剂量和数量方面优于低热量饮食。此外，VLCKD 还能改善 β 细胞分泌功能和胰岛素敏感性，使升高的胰岛素原水平恢复正常，提示其对 β 细胞的安全性和恢复 β 细胞功能的有效性。总之，对于肥胖且患有前驱糖尿病的患者，VLCKD 可减轻糖毒性和胰岛素抵抗，改善胰腺 β 细胞功能和糖代谢控制，在精心选择的患者中，可通过 VLCKD 等强化体重管理实现前驱糖尿病的缓解，但需在医疗监督下进行。
5. 治疗肥胖以预防糖尿病
尽管生活方式干预对预防糖尿病有效，但需要人力和经济资源，且长期坚持困难。因此，开展了使用减肥药进行药物干预预防糖尿病的研究。
5.1 奥利司他
奥利司他选择性抑制胃肠道脂肪酶，阻止膳食脂质消化，导致脂肪吸收不良。其全身吸收差，作用主要局限于胃肠道。XENDOS 研究评估了奥利司他在糖尿病预防中的作用，该研究纳入 3304 名受试者，随机分为安慰剂组和奥利司他治疗组，随访 4 年。结果显示，奥利司他组 2 型糖尿病累积发病率为 6.2%，安慰剂组为 9%，相对风险降低 37%；奥利司他组体重减轻更多，平均腹
