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这篇综述聚焦肝脏血管微环境，阐述其在肝脏再生、纤维化和肝细胞癌（HCC）中的作用。详细介绍了肝窦内皮细胞（LSECs）等多种细胞功能，分析相关分子机制，探讨治疗干预方向，为肝脏疾病研究与治疗提供重要参考。
肝脏血管微环境中的多种细胞类型
肝脏作为人体重要的调节中心，由多种细胞构成，其中血管微环境内的细胞在肝脏生理病理过程中起着关键作用。
肝窦是肝脏的毛细血管床，直径约 5 - 10μm，由多种细胞组成。肝窦内皮细胞（LSECs）是肝窦的重要组成部分，占肝脏细胞总数的 15% - 20% 。它具有独特的形态和功能，细胞上有众多直径约 100 - 150nm 的小孔，且缺乏基底膜，这使其成为最具通透性的内皮屏障，有利于物质交换 。LSECs 还具有高效的内吞作用，能清除血液中的废物大分子和纳米颗粒，并且在免疫调节方面发挥重要作用，它表达多种免疫相关受体，可调节淋巴细胞的招募和激活。
肝星状细胞（HSCs）位于 Disse 间隙，是肝脏间充质的主要成分，约占肝脏非实质细胞的三分之一 。在静止状态下，HSCs 是维生素 A 的主要储存场所；而在受到损伤或感染激活后，它会转化为肌成纤维细胞，表达 α - SMA 并过度沉积细胞外基质（ECM），导致肝窦毛细血管化和纤维化。HSCs 还能分泌多种细胞因子，如转化生长因子 - β（TGF - β）和表皮生长因子（EGF），参与肝细胞增殖的调节。
库普弗细胞（KCs）是肝脏的常驻巨噬细胞，约占肝脏细胞的 15% ，是体内最大的组织巨噬细胞群体。KCs 具有强大的内吞活性，能清除肠道来源的细菌和微生物产物，在宿主防御和组织稳态维持中发挥重要作用。同时，它还参与脂质、铁和胆红素的代谢调节。
胆管细胞约占肝脏细胞总数的 3% - 5% ，参与胆汁的形成和运输。胆管细胞功能异常可导致胆道炎症和纤维化，与肝脏损伤和修复密切相关。
肝细胞是肝脏中数量最多的细胞，约占肝脏质量的 80% 。它具有多种重要的生理功能，包括合成和分泌血浆蛋白、调节营养代谢、合成胆汁酸以及解毒等。由于其在代谢中的关键作用，肝细胞常成为肝脏损伤的主要或次要靶点。
血管微环境与肝纤维化
肝纤维化通常由持续或严重的肝脏损伤引起，日常生活中的多种因素，如过量饮酒、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、自身免疫性肝炎和胆汁淤积性肝病等，都可能导致慢性肝脏损伤 。这些损伤会引发慢性炎症反应，导致 ECM 过度沉积，形成纤维瘢痕，进而破坏肝脏结构，损害肝脏功能，严重时可发展为肝衰竭。
曾经，肝纤维化被认为是不可逆的，但研究表明，在肝纤维化早期，去除损伤刺激并进行适当治疗，纤维化有可能逆转，如细胞因子水平降低、纤维瘢痕减少等。
肝纤维化的进展常伴随着血管生成和血管结构异常。在慢性肝病中，血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）驱动的血管生成在门静脉侧支形成和肝脏高动力循环中起关键作用，影响疾病向肝硬化的进展。肝组织内的缺氧环境会刺激新血管生成，其机制与门静脉纤维化后的解剖变化以及肝动脉对肝窦血流贡献增加有关。
由于肝脏血管生成的独特性，抗血管生成疗法在肝纤维化治疗中的应用存在争议。不同的抗血管生成干预措施效果各异，这表明在肝纤维化及相关治疗中，病理性肝窦血管生成的机制和作用尚不清楚，因此在针对血管生成进行纤维化治疗时需谨慎。
此外，LSECs 通过形成屏障限制免疫细胞进入肝脏组织，以及分泌血管生成素等因子调节免疫细胞激活，在肝脏炎症调节中发挥重要作用 。在炎症反应中，LSECs 表面的黏附分子表达变化可促进免疫细胞迁移，同时它还能通过 Notch 信号通路调节 T 细胞分化，发挥抗炎作用。
血管微环境与肝脏再生
肝脏是人体唯一能通过再生机制维持肝脏与体重比例恒定的实体器官 。以小鼠部分肝切除术（PH）为例，切除 70% 的肝脏后，剩余组织能诱导代偿性再生，恢复到原来的重量和正常的微观结构。
在肝脏再生过程中，LSECs 对手术引起的剪切应力变化做出反应，通过分泌血管生成素等因子与血小板、炎症细胞和肝细胞相互作用，维持肝窦的稳态，支持肝脏的功能再生和组织修复 。手术后，肝窦血流增加，多种转录因子被激活，肝细胞率先进入增殖阶段，随后非实质细胞（包括 LSECs 和 HSCs）也开始增殖。
随着肝细胞的增殖，会形成无血管的肝细胞簇，由于缺氧，邻近的 LSECs 会被激活、增殖并迁移到无血管区域，促进肝窦的形成和重塑 。术后 6 天，肝脏接近术前大小，此时 LSECs 会出现一波凋亡，术后 8 - 10 天，肝脏大小和肝窦结构恢复正常。
在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型中，DRD2 拮抗剂可促进肝脏再生并避免纤维化 。此外，衰老会损害肝脏的再生能力，其机制与造血细胞和 LSECs 之间的相互作用改变有关，如老年肝脏中神经毡蛋白 - 1（NRP1）/ 缺氧诱导因子 2α（HIF2α）上调，抑制抗炎和抗血栓的内皮蛋白 C 受体（EPCR）表达，导致促纤维化的血小板 - 巨噬细胞玫瑰花结形成 。而促进功能性肝细胞增殖是肝脏损伤修复的关键，LSECs 分泌的 Wnt 配体、肝细胞生长因子（HGF）等信号介质可驱动肝细胞增殖，但目前对这一增殖过程的调控机制仍不完全清楚。
血管微环境与肝细胞癌
肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大原因 。乙肝和丙肝病毒引起的慢性炎症感染是 HCC 的常见危险因素，常导致肝硬化，HCC 也常发生于严重肝纤维化的患者中，因此对其发病机制的研究备受关注。
HCC 的显著特征是血管异常，包括动脉化和窦状毛细血管化，肿瘤血管密度高于正常肝组织，且血管不成熟、渗漏，导致间质高压、水肿、肿瘤缺氧和坏死 。HCC 的发展涉及从增生结节的转变，这一过程由肿瘤细胞及其周围细胞产生的促血管生成因子失衡驱动，涉及多种因子和信号通路，如 FGFs、VEGFs、血管生成素、TGF - β 和 Notch/Delta 通路等 。
免疫系统在肿瘤微环境的血管生成中起着关键作用。异常的血管生成影响肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的数量和功能，VEGF 在免疫逃逸中起重要作用 。在 HCC 中，肿瘤血管内皮细胞中 DGKG 上调，通过招募 USP16 稳定 ZEB2，增加 TGF - β 分泌，促进血管生成和免疫逃逸 。目前，晚期 HCC 的抗血管生成治疗主要针对 VEGFR、酪氨酸激酶和 PDGFR，但疗效有限，需要开发更有效的治疗靶点和方法 。HCC 中的血管 - 免疫悖论表明，VEGF 抑制剂虽能暂时使肿瘤血管正常化，但无法解决缺氧诱导的补偿途径和基质相互作用问题，因此开发能同时破坏血管生成信号和逆转免疫排斥的空间靶向疗法迫在眉睫。
结论
LSECs 因其独特的结构（众多孔隙和高通透性）和在肝脏内的特殊位置，在肝脏病理生理过程中扮演着至关重要的角色，参与了从急性肝损伤到慢性肝纤维化、肝硬化以及肝癌的各个阶段，有望成为开发新型肝脏药物的重要靶点。
肝脏损伤后，血管微环境通过调节血流、炎症和血管生成素等因子，影响肝脏再生、纤维化和癌变 。LSECs 释放的 HGF 和 VEGF 可促进肝细胞增殖，加速肝脏再生；然而，持续的炎症会激活 HSCs，导致肝纤维化和血管结构异常；随着纤维化的进展，缺氧和慢性炎症会促进血管生成，进而推动肝癌的发生。KCs 和 LSECs 的功能失调会增强免疫抑制，有利于癌细胞的逃逸 。虽然肝脏再生有修复损伤的潜力，但长期的慢性炎症、血管异常和纤维化会增加恶性转化的风险，而血管微环境在这一复杂过程中起着关键的调节作用。
