编辑推荐：
本文聚焦免疫功能低下患者的 SARS-CoV-2 治疗难题。研究探索了新鲜冰冻血浆（FFP）对多种新冠变异株的中和活性，发现较高抗 Spike IgG 抗体临界值可预测 FFP 疗效，为新冠治疗提供了新思路，值得关注。
引言
SARS-CoV-2 疫情爆发后，免疫功能低下患者感染新冠后病程往往较为漫长，甚至可能致命，像患有先天性免疫缺陷、血液系统癌症、接受抗 CD20 治疗以及器官移植的患者便是如此。
起初，新冠康复者血浆（CCP）在治疗新冠方面引发了广泛关注。尽管 CCP 对轻、中、重度新冠普通患者的疗效并不明确，但许多临床医生观察到，给持续感染新冠的免疫功能低下患者使用 CCP 后，病情有所改善。在西班牙，CCP 是依据西班牙卫生部的特定建议制备的，由 “安达卢西亚输血、组织和细胞网络” 提供。然而，自 2021 年底起，不再制备新的 CCP，对于感染 Omicron 变异株的免疫功能低下患者，只能使用针对 Omicron 之前变异株的 CCP，效果大打折扣。例如，即便在 Omicron BA.1 流行期间采集的 CCP，对 Omicron BQ.1.1 的中和能力也很低。
针对新冠，也曾开发过针对 SARS-CoV-2 刺突蛋白的单克隆抗体。但这些单克隆抗体对每个变异株 / 亚变异株特异性很强，新变异株出现就需要研发新的单克隆抗体。像 Bamlanivimab 联合 Etesevimab 可中和 Alpha 变异株，Casirivimab 联合 Indevimab 能中和 Alpha-Delta 变异株等，但如今这些单克隆抗体已不推荐用于对抗 SARS-CoV-2。新的单克隆抗体，如 Pemivibart、Sipavibart 对 Omicron JN.1 有中和作用，可对 KP.1、LB.1 和 KP.3.3 的活性却很低甚至没有。
抗病毒药物，如瑞德西韦（Remdesivir）、奈玛特韦 / 利托那韦（Nirmatrelvir/Ritonavir）在免疫功能低下患者感染初期使用时，即便单药治疗也有一定疗效，与 CCP 或 Sotrovimab 联合使用效果更佳。不过，对于持续感染新冠的免疫功能低下患者，单药抗病毒治疗常常失败，往往需要联合使用两种抗病毒药物，多数情况下还需搭配单克隆抗体，像 Sotrovimab 或 Tixagevimab 联合 Cilgavimab 。
多项指南和共识都认可 CCP 对免疫功能低下新冠患者的治疗价值。例如，美国感染病学会（IDSA）指南指出，CCP 是治疗免疫功能低下患者新冠感染的安全有效方法，高滴度 CCP 在住院早期使用效果更好；西班牙传染病和临床微生物学会（SEIMC）的移植和其他免疫功能低下宿主感染研究小组（GESITRA-IC）也给出了针对不同情况免疫功能低下患者使用 CCP 的建议；以色列传染病学会针对持续感染新冠的免疫功能低下患者，建议采用基于抗体的治疗（单克隆抗体或 CCP 等）和短期联合抗病毒治疗；第 10 届欧洲白血病感染会议（ECIL-10）COVID-19 工作组针对不同病情的血液系统恶性肿瘤免疫功能低下患者，推荐了相应的抗病毒治疗方案，还提到高滴度康复者血浆对危重通气患者可能有用；血液与生物治疗促进协会（AABB）临床实践指南建议，对患有新冠且存在免疫抑制的住院患者，除常规治疗外可输注 CCP 。
到 2022 年中期，单克隆抗体失效，Omicron 时代之前制备的 CCP 效果不佳，改善免疫功能低下患者针对 SARS-CoV-2 的体液免疫面临困境。后来，Focosi 在 2022 年 9 月提出，近期采集的新鲜冰冻血浆（FFP）可能等同于 CCP，因为其来自常规献血者，大多接种过疫苗且感染过新冠并已康复。于是，研究人员决定探索近期捐赠的 FFP 对 Delta（采样时已不再流行）、BA.2（采样时为主要流行变异株，但后期逐渐消失）、BA.5（采样后期开始流行）以及 Omicron SARS-CoV-2 的 BQ.1.1 和 XBB.1.5（当时尚未流行）变异株的中和活性。
材料
FFP 样本由 “马拉加输血、组织和细胞中心” 提供，该中心隶属于 “安达卢西亚输血、组织和细胞网络”，后者又属于 “安达卢西亚卫生服务部门”。样本采集时间为 2022 年 4 月至 6 月，献血者之前是否感染过 SARS-CoV-2 或接种过疫苗的情况未知。由于研究性质，未申请伦理委员会批准，但献血者均签署了书面知情同意书。
结果
2022 年 4 月至 6 月，共从 52 名匿名献血者处采集了 52 份血浆样本，献血者的疫苗接种和既往感染数据缺失。除 1 人外（98%），其余献血者的 SARS-CoV-2 抗 Spike IgG（anti-S）抗体均呈阳性。在阳性样本中，抗体均值为 5140 BAU/ml，中位数为 3441 BAU/ml，范围从 599 到大于 10000 BAU/ml。51 名阳性献血者中有 15 人（29%）抗体水平大于 10000 BAU/ml，但由于血清未稀释进行定量检测，实际水平可能更高。
讨论
在 Omicron 时代，COVID-19 依旧严重威胁着免疫功能低下患者的健康。英国一项大规模基于观察人群的研究显示，2022 年免疫功能低下人群虽仅占研究总人口的 3.9%，却在新冠住院患者、ICU 收治患者和死亡患者中分别占比 22%、28% 和 24%。美国约 3% 的人口可被视为免疫功能低下人群，这一问题不容忽视。
免疫功能低下患者的新冠治疗主要依赖抗病毒药物、单克隆抗体和 CCP 等。但单克隆抗体特异性强，难以应对不断出现的变异株；CCP 又受限于制备时间和变异株的变化。而本研究探索的 FFP，为免疫功能低下患者新冠治疗带来了新的希望。研究发现，较高的抗 Spike IgG 抗体临界值能够预测 FFP 的疗效。虽然不同文献报道的临界值有所差异，但都表明，高于特定量化范围的抗体水平，可预测近期捐赠的 FFP 对流行变异株的中和活性。这意味着，在献血后尽早使用 FFP，或许能有效对抗新冠变异株，且无需知晓献血者的临床数据，为新冠治疗开辟了新方向。
